恩度联合顺铂局部治疗恶性胸腔积液的临床研究内科学(肿瘤内科)专业论文.docxVIP

前 言 恶性胸腔积液指由恶性肿瘤胸膜转移或胸膜原发恶性肿瘤引起，于肺癌、消 化道肿瘤、乳腺癌、泌尿系肿瘤、淋巴瘤多见,，可通过胸水细胞病理学检查找 到癌细胞[1]。恶性胸水形成的机制主要有一下几方面: 1.毛细血管通透性增加； 2.淋巴管道阻塞使淋巴液流体静压升高，淋巴回流障碍，或是纵隔淋巴肿大致使 淋巴液及血液回流受阻；3.胸膜自身恶性肿瘤或肿瘤侵犯胸膜引起炎性反应，使 血管内皮细胞损害，血管通透性增加[2-4]，血液回流受阻；4.肿瘤细胞分泌及释 放蛋白因子或血液中大分子物质渗出至胸腔；5.放射治疗后肺纤维化致血液、淋 巴液回流障碍；6.病变胸膜血管内皮生长因子( vascular epidermalgrowth factor， VEGF) 分泌明显增加[5]。恶性胸腔积液的形成，表明预后不良，为多种恶性肿 瘤晚期常见并发症之一，临床常表现为呼吸困难、干咳、胸闷、胸痛等症状。胸 水严重增多压迫肺组织，严重影响患者的循环呼吸功能，导致回心血量减少和呼 吸衰竭，直接威胁患者的生命。为提高晚期肿瘤患者的生存质量、延长生存期， 积极有效的控制胸腔积液成为重中之重[6,7]。 文献报道国内外治疗恶性胸腔积液的方法很多，但都具有一定的局限性。全 身治疗常因患者难以耐受的不良反应而不能达到消除胸腔积液的目的。如单纯进 行胸穿引流虽然可立即缓解患者胸闷、呼吸困难等症状，但反复抽液可引起蛋白 大量丢失，且复发率较高，并增加了气胸、胸腔感染发生的几率。胸腔内注入硬 化剂易引起诸如胸痛高热或是急性呼吸窘迫综合征此类严重不良反应, 目前以 很少应用[8]。放射治疗仅针对于放疗敏感的中心型肺癌或是恶性淋巴瘤等并发的 胸腔积液，因而其适用范围窄，且产生明显的骨髓抑制。另外胸腔镜下行胸膜粘 连固定术仅适用于体力状况尚好的患者；经胸腔镜行胸膜剥脱术可缓解症状，提 高生存质量，但仅适合于一般情况及肺功能较差的患者。胸腔深部热疗虽然可以 提高化疗药物的渗透性及敏感性，但因胸腔内温度不易控制且有效率较低而不能 广泛使用。 胸腔内用药数小时后其腔内药物浓度与血浆药物浓度比为 400:1，胸腔内用 药可使药物长时间与肿瘤细胞接触，有效浓度可维持较长时间，从而提高疗效。 随着医学的发展，腔内用药治疗恶性胸腔积液得到了医学界充分的认同。顺铂胸 腔内灌注化疗可延长患者生存期，国内有相关研究已证实[9]，其主要的作用机制 为顺铂除可以促进积液的吸收，通过干扰肿瘤细胞 DNA 的合成及复制,达到杀 灭或抑制肿瘤细胞的目的。目前采用胸腔内灌注常规药物白介素- 2、顺铂等控制 积液，总体疗效较低。为此对控制顽固性胸腔积液，寻求更有效的药物对改善晚 期肿瘤患者的预后更为重要。近年研究表明，肿瘤浸润或转移至胸膜后，肿瘤新 生血管生成及血管通透性增高，血管内皮生长因子水平升高等，是导致恶性胸水 形成的重要因素[10,11]。 Folkman 教授于 1971 年首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管的形成”这一 观点[12]，即“血管内皮细胞生长因子的作用”，VEGF 的作用为引起血管内大分 子物质渗出，VEGF 与其受体结合后，通过一系列信号传导途径导致 Ec（内皮 细胞）分裂增殖，增加了血管通透性，使血浆蛋白外渗，为胸水的产生提供了必 要的微环境[13]。 因此，诱发恶性胸腔积液的主要因素系血管内皮细胞生长因子的渗透作用 [14,15]。在体外及动物实验中，内皮抑素已经显示出高效的抑制血管内皮增殖和抗 肿瘤作用[16]。抗 VEGF 的理想治疗是可减少血管渗漏，从本质上减少恶性胸腔 积液产成的方法，并可以起到减少胸膜粘连，扩大治疗范围，保护肺功能的作用。 内皮抑素作用机制：1. 抑制血管形成内皮细胞的增殖及迁移；2.抑制一些肿瘤 相关基质金属蛋白酶原的激活和水解，并与其活性部位结合成稳定复合物，来阻 止血管内皮细胞迁徙和肿瘤细胞的侵袭。3. 能显著减少血液循环中具有迁徙表 型的内皮细胞数量，并通过下调内皮细胞中血小板起源的生长因子β的表达以及 阻止管周细胞α平滑肌中肌动蛋白应力纤维聚集而抑制管周细胞的动员，从而抑 制血管形成；4.抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养来源；从而肿瘤增殖 或转移得到抑制，成为恶性胸水治疗的新的治疗理念。 重组人血管内皮抑素注射液是新型人血管内皮抑素,是中国自主研制的国家 一类抗肿瘤新药。通过抑制血管内皮细胞迁移、调节肿瘤细胞表面血管内皮生长 因子(VEGF)、诱导凋亡等作用具有很好地抑制血管生成作用。本研究将恩度联 合顺铂和单独应用顺铂胸腔内注射治疗恶性胸腔积液的疗效进行了观察比较。 资料与方法 1.1 研究对象 收集 2011 年 1 月至 2011 年 12 月间青海大学附属医院 60 例经病理证实为恶 性胸腔积液患者。其中男性 37 例，女性 2