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瑞格列奈药效学的研究进展 　　[摘要] 瑞格列奈作为一种短效胰岛素促泌剂已经广泛应用于临床2型糖尿病患者的血糖控制，但临床研究表明患者间的用药差异性很大，除了与患者的β细胞功能及胰岛素抵抗程度相关外，还需考虑遗传多态性所致药效学差异。本文对目前有关瑞格列奈药效学差异及影响因素的作用机制做一总结，希望有助于了解格列奈类药物的作用机制，为临床用药方案提供依据，减少不良反应发生，从而促进临床合理用药。 　　[关键词] 瑞格列奈；药效学；遗传多态性 　　[中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）08（a）-0021-04 　　瑞格列奈是一种新型的胰岛素促泌剂，早在1997年即被美国FDA批准用于临床，其通过抑制胰岛β细胞膜上的ATP依赖性的K+（KATP）通道，导致细胞膜去极化，促进Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加，刺激胰岛素的释放[1]。瑞格列奈的临床推荐剂量一般为0.5～4 mg，但患者之间的用药差异性很大，这除了与患者的β细胞功能以及胰岛素抵抗程度相关以外，还需考虑遗传多态性所致药效学差异。深入探讨瑞格列奈药效的可能影响因素，有助于了解格列奈类药物的作用机制，以及为临床用药方案提供依据，减少不良反应发生，从而促进临床合理用药。 　　1 瑞格列奈的药理学作用机制 　　胰岛素促泌剂是磺脲药物受体（SUR）的配体，SUR是胰岛β细胞上的的受体-效应器系统，由配体结合亚单位（SUR1）和成孔的K通道亚单位（Kir6.2）构成。Kir6.2在细胞膜形成钾离子通道，SUR1则是通道发挥功能所必需的[2]。瑞格列奈就是通过与SUR受体结合发挥作用，产生促胰岛素分泌作用。 　　1.1 瑞格列奈与SUR1受体相互作用 　　促胰岛素分泌的配体（如磺脲类或者格列奈类药物）和SUR1蛋白发挥相互作用而导致KATP通道关闭，细胞膜去极化，细胞外钙离子通过L-型电压依赖型钙通道进入细胞内，细胞内游离Ca2+离子浓度升高，促进含胰岛素的分泌颗粒的胞吐作用。瑞格列奈在体内和体外均是通过阻断胰岛β细胞的KATP通道发挥类似磺脲类药物的活性，瑞格列奈S-异构体的羧基和氨基可与SUR1两个位点结合。研究证实，瑞格列奈对SUR1受体上的磺脲类结合位点呈竞争性结合，并且能够快速解离，呈现“快开快闭”的形式[3]。这可能是瑞格列奈等格列奈类药物与磺脲类药物药效学差异的可能原因之一。 　　1.2 瑞格列奈与β细胞KATP通道的相互作用 　　瑞格列奈等药物配体与SUR1结合后，β细胞刺激分泌偶联蛋白，并且引起KATP通道的关闭（Kir6.2通道），减少K+内流使细胞膜去极化。通过膜片钳技术测定KATP通道的活动表明：瑞格列奈关闭KATP通道的作用强度和格列美脲相似，强于其他磺脲类药物[4]。提示其促胰岛素分泌作用较磺脲类药物短，呈现“快开快闭”的特性。且瑞格列奈不会在其对β细胞K+ 通道的作用之外独立地刺激胰岛素的释放（磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用）， 也不会阻止胰岛素的生物合成。 　　2 瑞格列奈的药动学机制 　　2.1 吸收 　　格列奈类药物口服后均能快速吸收，0～30 min起效，达峰时间（tmax）为0.5～1.0 h，半衰期（t1/2）为1 h，表观分布容积（Vd）约为0.4 L/kg，平均生物利用度约为60%[5]。研究表明：餐前15 min可使瑞格列奈血药峰浓度（Cmax）下降20%，药时曲线下面积（AUC）下降12%，对瑞格列奈的吸收影响较小[6]。 　　2.2 分布 　　格列奈类药物大部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为97%～99%。在体循环中，瑞格列奈与血浆白蛋白广泛结合，且不依赖于血浆浓度[6]。健康志愿者口服后稳态分布容积为31 L，药物清除率（CL）为38 L/h[5]。 　　2.3 代谢 　　瑞格列奈代谢主要是由有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）和肝细胞微粒酶系共同完成的。OATP1B1是位于肝细胞基底膜上的转运体，负责胆汁酸、胆红素、葡萄糖醛酸等的转运，也是格列奈类药物的重要的转运蛋白[7]。因此，影响OATP1B1的活性及表达也可以影响瑞格列奈药物浓度，进而影响药物疗效。 　　体外研究表明，瑞格列奈主要通过细胞色素P450酶中的2C8和3A4代谢，主要以原型通过肝细胞色素P450酶系代谢[8]。在健康受试者中的临床研究数据表明，CYP2C8在瑞格列奈的代谢中起主要作用，但如果CYP2C8受到抑制，CYP3A4作用就会相对增强。因此，瑞格列奈的代谢和清除可能会由于细胞色素P450的抑制或诱导作用而发生改变。 　　2.4 排泄 　　瑞格列奈代谢产物绝大部分经过胆汁进入消化道由粪便排出，其余部分（8%）经由肾排泄，仅0.1%以原