常见的3受体理论与药物效应动力学2.ppt

* 研究表明, 一些野生型GPCR 在缺乏受体激动剂结合情况下, 具有自发形成活性构象的能力, 称之为GPCR 组成性活性。 最早发现GPCR 的组成性活性现象源于1986年, Ehlert发现拮抗剂与苯二氮卓 受体结合后, 在没有激动剂存在条件下, 可以产生与激动剂相反的生物效应, 即负性效应。 最近的研究发现, 体内存在微量的内源性反向 激动剂, 并且表现出其特定的生理功能。例如, 在鼠 大脑的突触体内, H3受体的反向激动剂能抑制K+ 诱导的组胺释放, 而相应的中性拮抗剂则不具有该 作用[ 13] 。可以推知, 活体内突触前H3受体表现的 组成性活性具有促组胺释放的功能 * 这类拮抗剂被称为中性拮抗剂 * * 吗啡可“激动”阿片受体，所以它是“激动剂”；吗啡可抑制阻断痛觉的传递，所以有人认为它是“抑制剂”；吗啡能镇痛、镇静，改善焦虑紧张恐惧，所以有人认为它的作用是“抑制”；吗啡能致欣快，所以有人认为它的作用是“兴奋”。 * 静脉注射：I.V.静脉滴注：I.V. by drip肌肉注射：I.M.皮下注射：I.h. * 血管加压素（又称抗利尿激素）是由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞分泌的9肽激素，经下丘脑—垂体束到达神经垂体后释放出来。其主要作用是提高远曲小管和集合管对水的通透性，促进水的吸收，是尿液浓缩和稀释的关键性调节激素。当给药剂量远远大于其发挥抗利尿激素效应时，它将作为一种非肾上腺素能样的周围血管收缩药发挥作用。此外，该激素还能增强内髓部集合管对尿素的通透性。 * 丙磺舒：也叫羧苯磺胺。主要在痛风发作间期和慢性期使用以控制高尿酸血症，适用于血尿酸增高、肾功能尚好、每天尿尿酸排出不多的病人，也用于噻嗪类利尿剂所致或有发生痛风危险的高尿酸血症的治疗，一般不作为癌症治疗所致高尿酸血症的辅助治疗。由于本品可抑制青霉素及头孢菌素类从肾小管中排泌，增加它们的血药浓度，故可作为一些需维持长期高浓度青霉素和头孢菌素血浓度的疾病的辅助治疗，如亚急性感染性心内膜炎、淋病等。 同服大量水，并加服碳酸氢钠，防止尿酸盐在泌尿道形成尿结石。肾功能低下，对磺胺类药过敏者慎用，不与利尿酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用溶解细胞的抗癌药放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。 * 可卡因，其化学名称为苯甲基芽子碱，也称古柯碱，是最强的天然中枢兴奋剂。可卡因一般呈白色晶体状，无臭，味苦而麻。毒贩出售呈块状的可卡因，称“滚石”。 别名古柯碱，人类发现的第一种具有局麻作用的天然生物碱(C17H21NO4)，为长效酯类局麻药，脂溶性高，穿透力强，对神经组织亲和性良好，产生良好的表面麻醉作用。其收缩血管的作用，可能与阻滞神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取有关。毒性较大，小剂量时能兴奋大脑皮层，产生欣快感，随着剂量增大，使呼吸、血管运动和呕吐中枢兴奋，严重者可发生惊厥；大剂量可引起大脑皮层下行异化作用的抑制，出现中枢性呼吸抑制，并抑制心肌而引起心力衰竭。可卡因从所应用部位（粘膜和胃肠道）吸收，在肝和血浆经酯酶水解代谢，代谢物经肾脏排出，部分还可通过乳汁排泄。本品可通过血脑屏障，并在中枢神经系统蓄积，急性中毒时脑中的药物浓度高于血药浓度，本品还可通过胎盘屏障。因其毒性大并易于成瘾，近来已被其他局麻药所取代。临床上常用其盐酸盐制剂 2. 性别：药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感； 激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。 (三）生理和病理状态的影响 生理状态： 病理状态 1. 肝功能不全： 影响药物生物转化： 肝实质损伤 酶量和活性降低； 肝组织结构紊乱 血流量改变。 强心苷对正常心肌无明显作用；解热镇痛药对正常体温无作用。 2. 肾功能不全：降低肾脏血流量，肾小球滤过率（GFR），减少肾排泄。 3.营养不良：蛋白质合成少，药物与血浆蛋白结合的少，血中游离的药物增多；肝微粒体酶活性减低，药物代谢减慢；脂肪少，药物储存的少。综合结果是药物的半衰期延长，易引起毒副反应。 （四）遗传因素的影响 个体差异(individual variation) 在基本条件相同情况下，多数病人对药物的效应基本相似。但有少数病人对药物的反应有所不同，称个体差异。 个体差异的原因在于高敏性和耐药性 量的差别：高敏性、耐药性 质的差异：变态反应 耐受性：连续用药后，机体对药物