克唑替尼-精选（公开课件）.pptVIP

NEJM：克唑替尼治疗ALK阳性的晚期肺癌 郑大二附院肿瘤科 巩天晓 研究背景 在NSCLC患者中，ALK重排的阳性率大约为5% 在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK 融合的几率高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差 2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼 研究背景 第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品 用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC) 克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂 克唑替尼的疗效是否优于标准化疗方案尚未明确 Ⅲ期开放标签试验 在347例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或转移性ALK阳性肺癌患者中比较了克唑替尼VS化疗的疗效 患者经随机分组，分别接受口服克唑替尼(250 mg)每天两次或每3周接受培美曲塞（500 mg mg/M2 ）或多西他赛（75 mg/M2）静脉化疗 化疗组患者出现进展后则交叉进入克唑替尼治疗组，并作为独立研究的一部分 试验主要终点为无进展生存期 结果 克唑替尼治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别为7.7月和3.0个月（克唑替尼组进展或死亡危险比为0.49; 95% 置信区间[CI], 0.37 至0.64; P0.001) 克唑替尼治疗组应答率为65% (95% CI, 58 to 72)，与之相比化疗组则为20% (95% CI, 14 to 26) (P0.001) 总生存率中期分析显示，无组间显著差异（克唑替尼组危险比，1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54) 结果 克唑替尼组常见不良反应为视觉障碍，胃肠副作用，肝转氨酶水平升高 化疗组的常见不良反应为疲劳，脱发，呼吸困难 很难比较两组的总生存期，这是因为标准化疗治疗组的病人有一些交叉到了克里唑蒂尼治疗组 结果 与化疗组相比，克唑替尼组患者肺癌症状得到更多缓解，个人生活总质量也得到改善 对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者，克唑替尼治疗优于标准化疗方案 问题 克唑替尼是否可用于二线治疗？ 目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究（PROFILE1007）对克唑替尼与其他二线治疗方案进行了比较 尽管有效率比较高（80%），但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索 耐药机制 CD74-ROS1基因发生了重排 这一位点的突变直接导致了ROS1激酶结构域编码区2032位的甘氨酸转变成精氨酸 使ROS1激酶发生改变，干扰与药物的结合 尸检分析证实所有的转移灶都具有相同的耐药突变，这一结果表明克里唑蒂尼耐药的基因突变发生于早期 探索之路任重道远 * * ?