病理生理学9-精品·公开课件.pptVIP

细胞凋亡与疾病cell apoptosis and diseases 细胞的死亡方式 细胞凋亡名称的由来 细胞凋亡的概念 细胞凋亡的生理意义 1、 确保正常发育、生长 如：指（趾）间隙的形成 2、 维持内环境稳定 如：清除受损、突变或衰老的细胞 3、 防御功能 如：使受到病毒感染的细胞凋亡 凋亡细胞的形态学改变 早期：胞浆脱水，胞膜空泡化，细胞固缩 晚期：染色质边集，凋亡小体 最后：被附近的巨噬细胞吞噬消化 凋亡细胞的生化改变 内源性核酸内切酶激活 切割染色质DNA，Ca2+/Mg2+(+) ，Zn2+ (-) DNA片段化 内切酶在核小体切开DNA，形成180-200bp为倍数的 片段，电泳呈“梯状”条带 凋亡蛋白酶激活 Caspases (caspases：cysteine-containing asparate-specific protease) Caspases的活性中心富含半胱氨酸，对底物天冬氨酸部位有特异的水解作用 细胞凋亡过程 细胞凋亡的相关调控基因 抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAP 促进凋亡基因: Fas 、Bax、P53、ICE 双向调控基因: c-myc、Bcl-x 氧化损伤学说 (氧自由基的作用结果) (1) 可激活P53基因； (2) 可激活PARP，引起NAD快速耗竭，ATP大量消耗； (3) 可攻击细胞膜不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化直接造成细胞膜的损伤,使Ca2+内流增加； 氧化损伤学说 (4) 可激活Ca2+/Mg2+核酸内切酶； (5) 可活化核转录因子NF-?B和AP-1，可加 速细胞凋亡相关基因的表达。 诱发细胞凋亡 钙稳态失衡学说 (1) 激活Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶，降解DNA链； (2) 激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间交联，利于凋亡小体的形成； (3) 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； (4) Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒展，暴露核小体间连接区内切酶位点，有利于DNA内切酶切割DNA。 肿瘤 肿瘤的重要发病机制: 细胞增殖过度 细胞凋亡受抑、死亡不足 病变组织内细胞存活死亡, 肿瘤细胞数目的净增长加大 可能机制：Bcl-2高表达、P53基因突变 从发病学上，细胞凋亡实际是机体天然的抗癌机制之一 (1) 心血管疾病 心肌缺血、缺血-再灌伤所致心肌细胞死亡： 坏死和凋亡 可能机制：氧化应激、钙超载、p53基因激活 心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少也可能是心力衰竭发生、发展的主要原因之一 （2） 神经退行性疾病 如Alzheimer disease，Parkinson disease，Huntington disease， 多发性硬化症等 引起神经元凋亡的因素： β-淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及神经生长因子分泌不足等 细胞凋亡不足与过度并存 氧化型LDL 血小板激活 AgⅡ 高血压 内皮细胞凋亡过度 平滑肌凋亡不足 动脉粥样硬化 已知的凋亡相关性疾病 细胞凋亡在疾病防治中的作用 干预凋亡信号转导 合理利用凋亡相关因素 调节凋亡相关基因 调控凋亡相关的酶学机制 防止线粒体跨膜电位的下降 * * 华中科技大学同济医学院 病理生理系 坏死 凋亡 正常细胞 英国Aberdeen大学病理系 Kerr教授 1972年我和Wyllie在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，我们 就把它称作 Apoptosis 凋亡(apoptosis)： 由内外源因素触发细胞 内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。 细胞坏死与凋亡的差异 有 无 基因调控 有 无 凋亡小体 溶酶体相对完整，局部无炎症 反应 溶酶体破裂，局部炎症反应 炎症反应 DNA片段化（180—200 bp）， 电泳呈“梯”状条带 胞膜及细胞器相对完整细胞 皱缩，核固缩 弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀 DNA电泳 形态变化 主动过程，有新蛋白质合成， 耗能 被动过程，无新蛋白质合成，不耗能 生化特点 较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生 诱导因素 生理性