常见的肿瘤相关化疗肝损伤(终稿).ppt

肿瘤化疗相关肝损伤—小结（1） 抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见 临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化 存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染 肿瘤化疗相关肝损伤—小结（2） 化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活 对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用 出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药 * * 因抗肿瘤药的治疗窗窄，因此需要联合用药 CYP450? * * HBV感染者化疗停止后肝病恶化的原因为：化疗时由于机体免疫功能受到抑制，HBV大量复制，停化疗后机体免疫功能恢复，迅速破坏感染的肝细胞，因而肝功能恶化. MTX:甲氨蝶呤，6-MP? * 随着人口老龄化，肿瘤患者的平均年龄已经达到70岁 * * * 丙烯醛通常对内皮细胞有毒性，因此对肝窦内皮细胞有毒性，因其距肝细胞近后果严重，发生VOD的可能性增大 * * * * Imatinib-? * 组织学表现：肝细胞局灶性坏死和炎症细胞浸润。 药物代谢相关因素之----性别 蒽环类药物 主要在肝脏代谢 对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性男性 应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性 表阿霉素 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 5氟尿嘧啶 女性用药毒性增加 药物代谢相关因素之----基因多态性 药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤 Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164 主要内容 药物性肝损伤概况 2 化疗药物的肝损伤 1 3 化疗药物肝损伤的相关因素 化疗药物相关肝损伤 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常 与肝损伤相关的化疗药物（1） 烷化剂 CTX 亚硝脲类 DTIC 替莫唑胺 抗代谢类 MTX 氟尿嘧啶及衍生物 Ara-c GEM 与肝损伤相关的化疗药物（2） 蒽环类 ADM EPI THP DRN 紫杉类 PTX DTX 长春碱类 VCR VLB NVB VDS 与肝损伤相关的化疗药物（3） 拓扑异构酶抑制剂 CPT-11 TPT OPT VP-16 VM-26 铂类 PDD L-OHP CBP 奈达铂 其他 ASP 干扰素 肝损伤相关的化疗药物 高度可能 ASP MTX(长期) Ara-c L-OHP CPT-11 PTX DOC GEM 蒽环类 IFN（高剂量） 高度可能 BUS BCNU MTX CTX MMC Ara-c （大剂量） 偶致不可逆 BUS(高剂量) DTIC BCNU(高剂量) MTX Ara-c MMC 其他（个例） DTIC VCR 6-MP 6-GT HU IFN（低剂量） CTX—肝脏毒性 标准剂量 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害 联合用药 CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加 大剂量联合治疗方案中(预处理) VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40% King JH，The oncologist, 2001,6:162-176 MTX--急性肝毒性 可逆性转氨酶升高，发生率14% 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复 大剂量化疗： 转氨酶升高可达40倍 可伴高胆红素血症 偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤 MTX--慢性肝毒性 长期大剂量应用MTX 肝纤维化 肝硬化 MTX--慢性肝毒性 MTX致肝硬化的病理表现： 从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质 与单次用药剂量的关系： 每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加 与用药累积剂量的关系（20mg, weekly)