常见的肝豆状核变性的精准诊断和治疗吴志英.pptVIP

吴志英 浙江大学医学院附属第二医院 神经内科，神经病学研究中心 肝豆状核变性的精准诊断和治疗 疾病发展史 铜代谢疾病 (1948年) Dr.Cummings发现铜排出障 碍及其在肝脏等脏器的沉 积是WD的病理生理基础 ATP7B基因克隆 （1993年） Bull 、Tanzi 、Yamaguchi 等三个小组同时鉴定出WD 的致病基因为ATP7B，定位 于13q14.3，21个外显子 驱铜治疗 （1955年） Dr.Walshe报道口服高效铜 螯合剂青霉胺治疗WD，开 创了驱铜治疗的历史 Wilson病 （1912年） Dr.Wilson最早对肝豆状核 变性进行详细、确切的报 道,并将此病命名为Wilson 病（WD） 疾病概貌 发病率： 欧美：1/30 000-100 000 韩国：1/3000 香港：1/5400 大陆：0.6-1/10 000 常染色体隐性遗传病 本病是遗传病，但可以治疗，治疗效果取决于早诊早治，尤 其是症状前干预；药物治疗无效，需要肝移植 (家庭灾难) 肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于 传染科、消化内科、肝胆外科、儿科 锥体外系症状(运动障碍，姿势异常) 就诊于 神经科 精神症 状(躁狂和抑郁) 就诊 于精神科 累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现， 就诊于儿科、肾内科 累及骨关节，X或O型腿 就诊于骨科 发病年龄跨度大(3-70岁)，表型复杂，首诊科室多，易误诊和漏诊 实验室检查 铜代谢相关的生化检查 血清铜蓝蛋白：正常为200～500mg/L， 患者＜140mg/L，＜80mg/L强烈提示WD 24小时尿铜：正常＜100μ g，患者≥100μ g， 儿童患者 ≥40μ g 应引起重视 肝铜量：肝穿刺有创，建议取消 青霉胺负荷试验：麻烦，结果含糊不清，建议取消 血常规 ：血小板、白细胞或/和红细胞减少 尿常规 ：镜下血尿、微量蛋白尿 辅助检查 肝脏检查 肝功能：可能异常 B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变 建议WD患者每3-6个月复查一次肝脾B超，以评估病情 进展，监测药物治疗效果 角膜K-F环：随治疗过程可逐渐变淡 需裂隙灯检查证实。神经症状明显但角膜K-F环阴性者 不能除外WD诊断 辅助检查 脑影像学检查(MRI): 壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、桥脑及小脑T1低 信号但T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1和T2 均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号， 苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。 不同程度的脑沟增宽、脑室扩大。 T2加权成像上的高信号和低信号可反映WD患者脑部 不同病理改变过程。颅脑MRI表现并不能准确反映症状严 重程度，但MRI病灶随治疗过程可逐渐减少，MRI可用于治 疗效果的监测。 临床诊断标准 临床症状 血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg 确切的角膜K-F环阳性 可确诊为WD 表型复杂，铜代谢指标受各种因素影响，角膜 K-F环主观性强，临床上易误诊和漏诊 单基因病，致病基因ATP7B 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Cu 1 Cu 2 Cu 3 Cu 4 Cu 5 Cu 6 Tm 1 Tm 3 Td Tm 5ChPh ATP Tm 7 Tm 2 Tm 4 Tm 6 hinge ATP7B 定位于13q14.3,有21 个 外 显 子 ， cDNA 全 长 4395bp，编码一种P型铜转 运ATP酶，在人体的肝脏、 大脑等处高表达 诊 断 临床症状 血清CP＜200mg/L，24 小时尿铜＞100μg 确切的角膜K-F 环阳性 可确诊为WD 临床症状 两条染色体都检出ATP7B 基因突变 可确诊为WD 基因检测注意事项 我国WD患者的ATP7B基因突变主要有3个热点，即 p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有突变的60- 70％左右。 对未检出上述突变热点的可疑WD患者需进行ATP7B 基因其他外显子或全长编码区及其侧翼序列的突 变筛查。 对临床证据不足但又高度可疑的WD患者，ATP7B基 因突变检测对诊断具有指导意义。 最新ACMG指南 Richards, S, et al. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424. 10年收集 632个WD家系 + 503个对照 筛查ATP7B基因突变 共发现173种变异 58种新变异 103种已知变异 肝豆状核变性 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) 12