《细胞凋亡2019》-精选·课件.pptVIP

IAP structural features 在细胞凋亡过程中它可以从线粒体释放进入细胞质。成熟的Smac蛋白产生一个新的N基端,这个N基端的前面4个氨基酸可以与lAP的BIR结构域结合。Smac的功能就是拮抗活化胱解酶9与lAP的结合。Smac与BIR2的结合可以中和XlAP对caspase9的抑制，促进凋亡。 Smac（second mitochondria activated caspase）/Dablo P53与细胞凋亡 P53 GADD45 结合PCNA 结合RPA TNF Fas从储存处释放出 Fas FasL DR5 Bax Bcl-2 P21 阻止DNA修复和复制 细胞凋亡 阻止细胞周期在G1期 PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10）是随P53以后呈现最高突变率的抑癌基因表达产物，它主要催化PI-3，4，5-P3的肌醇3位上去磷酸形成PI-4，5-P2，拮抗PI-3Kinase－PKB/Akt信号通路的抗凋亡作用。因为PKB具有磷酸化抑制Caspase 9、Bad的活性和抑制细胞色素C的释放与Fas介导的凋亡信号转导，以及通过FKHR间接抑制某些凋亡因子基因表达等作用，因此具有很强的抗凋亡作用。 张力蛋白同源磷酸酯酶（PTEN） PI-4,5-PI2 PI-3,4,5-P3 PDK PKB PKB PTEN p PI3-K p T308 S470-P CytC Bad-s112-p Caspase-9-s196-p FKHR-s256-p Fas denpendent apoptosis Apoptosis 张力蛋白同源磷酸酯酶（PTEN）的促细胞凋亡机制 病毒在感染宿主细胞后进行病毒分泌(virocrine), 分泌的病毒因子中有些同源于细胞生长因子、生长因子受体或信号转导分子，促进宿主细胞增殖和转化，有些是阻止宿主细胞的凋亡防御，保护病毒的生存和免被消灭和清除。 1．CrmA（cytokine response modifier A，细胞因子反应修饰因子A）。这是牛痘病毒分泌的一种蛋白质因子，分子量38KD，它具有抑制Caspase3和颗粒酶B（Granzyme B）活性而起到抗凋亡作用。 病毒因子 2．P35:这是由杆状病毒分泌的一种病毒因子，分子量35KD，其分子结构与BcL-2部分同源，故具有抑制凋亡的作用。 3．EIB55KD和EIB19KD:均是腺病毒分泌的病毒因子，二者可分别结合P53和FLASH而抑制细胞凋亡。FLASH是最近报道的Pro-caspase-8结合FADD的竟争性抑制分子，故有抑制Fas介导的凋亡作用）。 细胞凋亡途径 死亡受体介导的凋亡途径 线粒体介导的凋亡途径 内质网介导的凋亡途径 一、死亡受体介导的凋亡途径 参与死亡受体信号转导的接头蛋白：死亡结构域蛋白（death domain protein） TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡 FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 RIP：受体相互作用蛋白 CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白 MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白 ? 以FasL-Fas系统为例 Fas （factor associated suicide）：自杀相关因子是广泛表达于正常细胞和肿瘤细胞膜表面的Ⅰ型受体，其胞浆段内含有死亡结构域（death domain，DD）及阻抑结构域（suppresive domain，SD）。Fas的阻抑结构域（SD）被Fas结合磷酸酶-1（fas-associated phosphatase-1，FAP-1）结合后可抑制Fas的诱导凋亡作用。 2. FasL（fas Ligand）：Fas的配体主要表达于T效应淋巴细胞和肿瘤细胞，是呈现于膜表面的Ⅱ型受体。 Fas和FasL都是以纯三聚体形成存在。 线粒体介导的凋亡途径 正常时线粒体外膜的通透性一般只允许5KD的小分子和离子进出，当受某些因素作用破坏了线粒体外膜的这种屏障性通透，引起膜间腔内储存的凋亡因子释放入胞浆内，立即启动凋亡反应。膜间腔内的凋亡因子有：Cyt.c, 凋亡诱导因子（AIF）, 第二个Caspase的线粒体激活因子（Smac）, Pro-caspase-2,-3,-7,-9和Hsp-10, Hsp-60等。 影响线粒体膜通透性转变的因素 1、BcL-2族的促凋亡亚族成员 （1）Bad： 在生长因子存在下，可通过磷脂酰肌醇-3-激酶（p