缺氧→活化肾间质成纤维细胞.PPTVIP

共同通路 肾间质损伤 多种机制 GFR 肾小管的萎缩→流量↑→管-球反馈→GFR↓ 肾小管的损伤→无管性肾小球→功能性肾单位的数量↓ 肾间质纤维化→肾血流量↓→肾单位的缺血损伤 Background 介导和调节肾实质中小管和血管之间的成分交换； 对小管和小体的反馈可能影响肾小体的滤过作用； 影响肾实质细胞的生长和分化； 决定小管周围微血管系统的顺应性； 间质细胞产生各种局部和系统的激素。 Background 肾间质由细胞和细胞外成分组成。 肾间质细胞：在皮质区小管周间质，小管和血管之间的不规则的间隙中常充满间质细胞。成纤维细胞是其中一种。 细胞外成分：主要由基质组成，由蛋白聚糖、糖蛋白和间质的液体组成。 Background 纤维和基质的产生和退化 组织结构的支撑 交换和隔离：交换主要通过扩散而发生。 间质细胞的激素意义： EPO的合成细胞位于皮质区小管周围的分隔空间内。 皮质肾间质成纤维细胞催化AMP为腺嘌呤核苷，在肾脏，代表一种局部的激素。 在髓质肾间质的间质细胞产生前列腺素。 Fine等提出：慢性缺氧假说，肾间质的慢性缺氧是肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同通路(Kidney Int 75: S22–S26, 2000) → 支持证据：小管间质慢性缺氧的发生是通过多种机制共同作用的结果(J Am Soc Nephrol 13: 806–816, 2002；Blood Purif 21: 253–257, 2003；Nephron Exp Nephrol 98: e8–e12, 2004) 活性氧(Reactive oxygen species，ROS) 氧化损伤和炎症级联反应( Inflammatory Cascade )是造成肾细胞损伤的两个主要因素。 ROS与细胞膜脂质过氧化反应 流动性↓通透性↑ ROS修饰氨基酸，使肽链断裂 尤其是酶蛋白丧失活性。 ROS直接损伤DNA 导致细胞凋亡 ROS阻断线粒体内膜上氧化呼吸链 细胞损伤和凋亡 缺氧引起的炎症级联反应，中性粒细胞和其他炎症细胞在发病机制中扮演了重要角色。 Treatment 慢性缺氧的治疗策略 应用EPO改善贫血 阻断RAS系统维持管周毛细血管血流量 保护血管内皮细胞：VEGF、硫酸葡聚糖 抗氧化剂 建立在HIF基础上的治疗：脯氨酰羟化酶抑制剂、以HIF为靶向的基因治疗 慢性缺氧诱导小管间质损伤的机制慢性缺氧和小管间质损伤之间形成恶性循环，导致终末期肾衰 GFR＜60 ml/min per 1.73 m2→贫血风险↑(Arch Intern Med 162: 1401–1408, 2002；Am J Kidney Dis 45[Suppl 2]: S71–S80, 2005) 贫血是ESRD的独立风险因素(Kidney Int 66:1131–1138, 2004)； Hb每下降1g/dl，校正的相对风险度均值增加11% (Kidney Int 66:1131–1138, 2004) Conclusion 贫血在慢性肾脏疾病的进展中具有非常重要的作用。 肾性贫血引起小管间质缺氧，加速肾功能下降。 Part Ⅴ 氧化应激和缺氧 肾脏疾病→血管紧张素II水平↑→激活NADPH氧化酶→激发肾脏氧化应激→NO耗竭 红细胞，抗氧化剂，肾性贫血→加重氧化应激→NO耗竭 形成ONOO- → NO ↓ ，线粒体呼吸抑制剂，NO耗竭→激发线粒体呼吸→ 组织缺氧 (J Am Soc Nephrol 13: 1788–1794, 2002 ) 自发性高血压大鼠，高水平氧化应激→ 肾脏氧利用率↑ →组织缺氧 (Kidney Int 59: 230–237, 2001) 糖尿病肾病模型和血管紧张素II连续灌注模型，对抗氧化应激处理→肾脏氧合作用改善(Diabetologia 46: 1153–1160, 2003；Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H22–H28, 2005) 与机体老化有关的氧化应激→小管间质缺氧(J Am Soc Nephrol 15: 52–60, 2004 ) Conclusion CKD与氧化应激之间存在相互关联。 NO生物利用度下降和线粒体呼吸解偶联，导致组织缺氧。 缺氧 ROS氧化损伤和炎症级联反应 Part Ⅵ 代谢增加和相对缺氧 BOLD-MRI→观察：链脲菌素诱导糖尿病大鼠的肾脏→ 发现：在肾脏疾病早期，出现组织结构改变之前，肾脏遭受缺氧(J Magn Reson Imaging 17: 104–113, 200