脑缺氧损害与脑保护演示教学.pptVIP

腺苷降解产物和内质网钙耗竭，可以激活一种通过 真核起始因子2（eukaryotic initiation factor-2, eIF2alpha）的α亚单位磷酸化而抑制翻译过程启动的激酶，造成脑组织蛋白合成抑制。此外，细胞内游离钙浓度大幅度增高促进了钙超载、兴奋性氨基酸释放、氧自由基生成、炎症反应的发生。 线粒体在调节细胞内钙、自由基生成过程具有重要作用。 作为能量代谢的主要部位，线粒体在脑缺血性疾病的损伤过程，仍然起到不可忽视的作用。保护线粒体结构和功能不受损伤，是减弱缺血脑组织损伤程度、促进缺血脑组织恢复的重要条件。 脑缺血再灌注对能量代谢的影响 脑缺血再灌注 实际上就是一定时间的暂时性脑缺血，随后又恢复了血液供应的病理生理的状况。这一病理过程造成的脑损伤可以分为缺血性损伤和再灌注损伤，后者又分为早期再灌注损伤和继发性再灌注损伤。 再灌注损伤的原因尚不完全清楚。 考虑可能有多种原因。尤其是氧自由基是比较肯定的。一些实验结果提示，给予NO供体或硝酸酯物质可清除部分自由基,使再灌注损伤的范围减小。 脑缺血再灌注可导致多种致命性变化 1、破坏细胞膜完整性，使离子代谢紊乱； 2、发生进行性蛋白水解，使翻译能力丧失而不能阻止损伤的发生和发展，残存的基因信号传导减弱； 3、再灌注早期，花生四烯酸代谢产生大量氧自由基，促使超氧化物介导的储铁蛋白释放铁离子，促使NO生成。 促使NO生成导致过氧化氮的生成，使蛋白硝基化和脂质过氧化。这成为选择性敏感神经元细胞膜损伤的主要形式。 再灌注过程中，线粒体酶代谢活动加强也可以产生大量自由基，而进一步造成细胞和线粒体自身的损伤。 缺血期产生的高浓度儿茶酚胺又可以诱导线粒体释放胱冬酶9（caspase）和细胞色素C，是细胞凋亡启动的重要原因。 随着脑缺血和再灌注产生的慢性有氧能量代谢损伤也参与了继发性神经细胞的程序性死亡。 丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex, PDHC）的活性对再灌注十分敏感。再灌注后，酶复合体活性降低，成为再灌注后脑损伤的原因之一。 脑外伤性疾病对能量代谢的影响 脑外伤引起病变的因素很多，能量代谢的改变是重要的环节。脑外伤常常引起脑供氧不足，继而导致细胞的死亡。 脑外伤后及时恢复供氧是非常重要的。如果脑外伤后引起线粒体的功能损害，单纯的供氧并不能提高能量物质ATP的供给。 创伤还可以发生脑内兴奋性氨基酸释放，细胞内钙离子浓度升高等一系列内环境变化。 脑组织的炎症反应、机械性应激反应、基因表达信号的改变，都可能促使脑外伤过程中的线粒体损伤。 由于脑内进行的大规模氧化还原反应是需要消耗大量的氧，脑线粒体是细胞内活性氧的主要来源。细胞间的代谢联系也依赖于正常的线粒体功能。 线粒体功能的损伤和改变，可以直接导致细胞死亡。受损伤的线粒体可以释放凋亡基因进入细胞质，成为诱导凋亡的主要因素。 脑保护的治疗 使用神经保护药物的前提是脑缺血区仍不同程度地残存血流。 当病损从缺血向细胞死亡进展时，残存血流可使药物到达治疗区。造成细胞损伤的某些因素可能是神经保护剂发挥作用的目标。动物卒中模型研究显示，许多不同类型的神经保护剂可使梗塞体积缩小。然而不幸的是，尽管这些药物在动物身上有效，但是还没有一种药物在卒中患者治疗中获得过明显的疗效。 NO基本上是一种气体, NO可在数秒钟内降解,正由于此,NO才如此难于被发现也是一种内源性的调节物质。NO是一种环境毒物,最初将其划分入有毒物质的分类内。后来的研究发现NO在人体内无处不在。组织局部可产生NO，如内皮和神经细胞。 NO合成酶以不同形式存在,最常见的有两种形式,组织型合成酶和诱导型合成酶。前者主要合成NO,或作为调节机制对受体的刺激作出短期反应；后者的表达受Cytokines 的影响。其生成NO的速率远大于组织型合成酶的途径。高浓度的NO可能产生细胞毒性作用。 NO作为一种神经介质,在正常情况下介导神经冲动的正常传导。NO过多可引起过度的刺激,损害神经细胞。 另一个例子是NO对血压的调节。生理情况下NO浓度的增高或降低可调节血压的降低或升高。NO过量释放,在内毒素性休克时,可引起致命性循环衰竭。 NO合成酶抑制剂可降低NO浓度,引起血压的明显增加。 NO是血管紧张素Ⅱ的生理拮抗剂,因此设想NO通过调节利尿,对盐敏感性高血压有作用。还有研究发现NO可以调节肾素的分泌 。 在所有类型的糖尿病中,NO部分参与了延缓血管损害的发生的进程。最近的研究表明,糖尿病患者中超氧自由基产生增多。超氧自由基捕获了大量的NO,间接引起NO缺乏 。 谷氨酰胺/NO缺乏和谷氨酰胺/NO过量可影响大脑的发育和功能,造成大脑损伤。可能与阿海默氏病及帕金森氏病有关。 脑保护研究进展