肿瘤-浙江大学.PPT

3. APC基因 APC蛋白主要负向调控Wnt/β-catenin经典信号通路，在发育、细胞增生、分化、凋亡、以及细胞移动和粘附等中发挥重要作用 APC突变可引起细胞质中β-catenin积累，通过激活Wnt信号通路引起细胞增殖 生殖细胞APC基因突变可导致家族性腺瘤样息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP） 60-70%的散发性结直肠癌也有APC基因的体细胞突变 * 4. PTEN基因 PTEN作为脂质磷酸酶可负向调节PI3K／AKT信号通路，导致细胞G1期阻滞和细胞凋亡；也可作为蛋白磷酸酯酶抑制MAPK信号通路 在多种恶性肿瘤的早期和进展期，如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、脑肿瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌等，都存在着PTEN基因不同程度的突变、丢失或甲基化 * DNA损伤的后果 DNA损伤修复过程 DNA损伤的感受、信号的传递、损伤的修复、以及终止四个步骤 三、DNA修复基因 * DNA修复类型 1、切除修复 碱基切除修复（base excision repair，BER）：细胞对DNA中单个碱基损伤的主要修复方法，其一般的步骤包括：识别、切除、复制和连接 核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）：所切除的碱基是25~30个核苷酸长度的包含损伤碱基的寡核苷酸片断，其最重要的功能是修复紫外线照射的光产物嘧啶二聚体、化学致癌原引起的庞大加合物、以及由抗癌药物（如顺铂）产生的DNA交联 * 2、错配修复 主要修复在DNA复制过程中产生的单碱基错配（如T-G） 或4个及以下不配对碱基形成的环状突起 * DNA修复基因 切除修复基因（excision repair cross complementing，ERCC） 包括ERCC1~8等成员 ERCC基因缺陷，往往会导致肿瘤易感综合征 着色性干皮病（xeroderma pigmentosa，XP）是一种皮肤癌易感的遗传综合征：患者细胞不能有效修复由UV辐射产生的嘧啶二聚体 * DNA 损伤 XPC-R23 识别碱基损伤 结合ERCC1-XPF异二聚体， 形成完全组装好的NER小体 XPG切割碱基损伤部位3’的损伤链，ERCC1-XPF切割碱基损伤部位5’的损伤链 修复合成 连接，完成DNA修复 碱基损伤的紧邻部位DNA双螺旋解旋 由ERCC编码的蛋白参与了核苷酸切除修复通路（NER） * 错配修复基因（Mismatch repair，MMR） 错配修复的主要参与者 错配修复过程的关键步骤是错配的DNA被hMLH1和hPMS2蛋白形成的hMutL α二聚体切除 已克隆了人MMR基因10余个，其中MSH2和MLH1突变占所有检测到突变的90 %以上 遗传性非息肉性结肠癌有关 * 乳癌遗传相关基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA） 对于维持基因组稳定性，特别是在DNA双链断裂的同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）中具有重要作用 BRCAl和2基因的遗传突变增加家族性乳腺癌和卵巢癌 * 四、代谢酶基因 I相代谢酶 以细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450s）为主要代表，肝脏是CYP450含量最丰富的器官 通过水解、氧化、还原等反应将化合物转化为活性的亲电子物质，是代谢活化前致癌物为终致癌物的主要酶类 II相代谢酶 包括环氧物水解酶，谷胱甘肽转硫酶，N-乙酰基转移酶，硫转移酶，UDP-葡萄糖醛酸基转移酶等环氧物水解酶 进一步通过葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、以及与谷胱甘肽结合等过程，提高化合物水溶性而排出体外，主要参与对致癌物的解毒过程 第四节 肿瘤防治的病理生理学基础 预防 消除或减少各种可能的致癌因素 免疫预防和化学预防 治疗 外科治疗(Surgery) 放射治疗（Radiotherapy） 全身治疗（Systemic Cancer Therapy） * 化学疗法（Chemotherapy） 激素和抗激素治疗（Hormone and Antihormone Therapy） 肿瘤生物治疗（Biotherapy）:一种特异性被动免疫治疗方法。运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发或增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的 * 分子靶向治疗（Molecularly Targeted Therapy）：以肿瘤相关的特异分子作为靶点，使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等作为药物，特异性地抑制肿瘤的生长发展 * (Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Ge