mirRNA在纤维化疾病中的研究进展及与宫腔粘连疾病的关系.docVIP

microRNA在纤维化疾病中的研宄进展及与宫腔粘连疾病的关系 】microRNA (miRNA)是一类单链小 分子RNA，能通过转录后水平调节细胞的蛋白表达， 广泛参与多种生理和病理过程。miRNA在纤维化疾病 的发生发展中起着重要的作用。宫腔粘连(intrauterine adhesion, IUA)是子宫内膜损伤后的纤维化病变，宫 腔和/或宫颈管部分或全部闭塞，致月经改变、腹痛、 不孕与复发性流产等。本文将综述miRNA在纤维化 疾病中的意义，探索其与宫腔粘连疾病形成的关系， 探讨宫腔粘连的发病机制。 关键词】microRNA；纤维化；宫腔粘连 microRNA是一类长约19?25 nt的非编码小分子 RNA,通过与靶基因序列部分或完全结合，调控基因 表达，参与调节细胞的发育、增殖、分化、凋亡及癌 变过程。宫腔粘连又称为Asherman综合征，是由宫 腔操作、感染、放射等导致的子宫内膜脱落，子宫壁 相互粘连而形成的纤维组织增生性疾病。纤维化疾病 是多种因素引起的病理改变，子宫内膜纤维化或瘢痕 化、缺损变薄、再生及修复不良、容积缩小，内膜容 受性明显下降，胚胎着床困难，严重影响育龄女性生 殖健康。已有研宄证实miRNA参与器官组织的纤维 化形成，并在特定时期特异性表达于特定部位。近年 随着miRNA的研宄深入，其与组织纤维化的基因表 达调控研究日益成为焦点，也为临床治疗纤维化疾病 提供了新的靶点。目前有关宫腔粘连疾病的研宄多集 中在诊断和治疗方面，对宫腔粘连的发病机制研宄甚 少。 miRNA的概述 1993年，Lee等［1］在研究秀丽隐杆线虫的早期发 育遗传筛选时发现了一种控制细胞发育时序的长度约 为22 nt的lin-4 RNA,是最早被发现的miRNA。2000 年，Reinha等［2］在线虫中发现了类似的miRNA： let-7， 此后掀起了 miRNA研究的热潮，目前已经在几乎所 有的软体动物、海胆类、苍蝇、大鼠以及人类的基因 组中发现miRNA［3-4］。据估计，人类miRNA的数量 在千余个至数万个，在生物体的发生、生长、发育和 分化等方面都起着重要的作用。并己证实人类超过1/3 的基因受miRNA调控［5］。 miRNA对生物疾病发生发展的调控作用机制复 杂，一种miRNA可作用于多种信使RNA (mRNA) 的转录，一种mRNA也可受多种miRNA调节。在细 胞核内编码miRNA的基因转录成为原始的miRNA (primary transcripts miRNA, pri-miRNA),接着被核 糖核酸酶Drosha剪切成具有茎环结构的miRNA前体 转录本(precursor microRNA，pre-miRNA)。接着在 RAN-GTP酶和受体exportin5的协助下被转运到细胞 质中。在胞质中，pre-miRNA被双链RNA专一性内 切酶Dicer酶剪切成小片段的双链miRNA,进而与其 互补序列结合成22 nt的miRNA-miRNA双螺旋结构， 解旋后一条结合到特异RNA诱导沉默复合体 (RNA-induced silencing com-plex, RISC)中，形成 非对称RISC复合物，另解一条被立即降解。RISC复 合物与靶基因mRNA的3端非翻译区(3，UTR)完 全或不完全互补结合，导致鞘mRNA降解或翻译抑 制，调控靶基因表达，从而在广泛的生物学过程及疾 病形成中起重要作用，为临床药物作用提供了重要靶 点［6］。 miRNA致纤维化的作用机制 纤维化的病理过程是以细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度积聚，成纤维细胞增生，正常组 织萎缩消失等为特点［7］，使心、肝、肺、肾等器官 发生渐进性疾病，过度的组织重塑和纤维化将最终导 致器官功能丧失，为终末期器官衰竭的共同通路。 大量研宄证实生长转化因子TGF-3使成纤维细 胞过度增殖分化，ECM过度积聚，促进纤维化的发 生和发展，是致纤维化关键因子。TGF-6/Smad信号 通路活化是纤维化发生发展过程中的关键环节，可在 转录和转录后水平调节纤维化相关miRNA的合成和 表达，而miRNA则可在多水平对TGF-^通路及其下 游基因编码蛋白进行反应性调节，两者之间存在着精 细的自身反馈调节系统。TGF-P 1被研宄证实参与 miR-21、miR-192、miR-491-5p、miR382 和 miR-377 的上调表达，miR-29和miR-200家族的下调表达［8］。 miRNA也可通过调控细胞外基质结构蛋白、基质金属 蛋白酶、结缔组织生长因子等纤维化相关基因的表达 而促进或抑制纤维化。一个miRNA或miRNA家族可 参与多个脏器纤维化，某一个脏器纤维化疾病也可能 受多种miRNA调控。如在肝、肾、