时间药理学(研究生)(8)(精品·公开课件).pptVIP

时间药理学概述 人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。 如：具有活动—冬眠年节律的花金鼠（Citellus leteralis）的年周期为324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3℃的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。 尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。金代阎明广所著《子午流注针经》比较系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我国最早的较完整的时间针灸学专著。 18世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家Cart Von Linne发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟”。同时，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者Ignaz Zadek首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较高而下午较低。 The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine 药物吸收与机体节律性的关系 9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高。 The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine 9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％) The effect of bioperiodicity on the metabolism of medicine 肝脏酶的活性具有昼夜节律性 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药 物代谢(晨后高午后低) The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamics 胆固醇合成酶系统 夜间合成增加； 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律； 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下 哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。 时间药理学对临床药物治疗的指导作用 时间治疗学(chronotherapy) 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正6时~12时的心肌缺血作用强 对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。 抗高血压药物对血压昼夜节律的影响 ?受体阻断药和?受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响 ?、?受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低24小时的收缩压；如每日6小时给药一次时，可减弱血压昼夜节律的振幅 硝苯地平 可抑制血压的昼夜节律 维拉帕米 可抑制心率的昼夜节律 药物代谢的节律性与哮喘治疗 特布他林 8时5 mg和20时10 mg ，或 茶碱 8时250 mg和20时500 mg，， 均可使血药浓度维持相对恒定 肾上腺皮质激素的昼夜节律性 与药物治疗 血浆糖皮质激素的峰值为7~8时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱 肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性 下丘脑—边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性 Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy 肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性 人正常骨髓细胞增值高峰在8时~16时 恶性淋巴瘤的增值高峰在0时~4时 The circadian rhythm of toxic reaction(1) 两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较 用药时间 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度