蛋白质与生物大分子相互作用机制的分析-理论物理专业论文.docxVIP

A Thesis Submitted in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Doctor of Philosophy in Science Research on Interaction mechanism of biological macromolecules Candidate : Dachuan Guo Major : Theoretical Physics Supervisor : Prof. Xiao Yi Huazhong University of Science Technology Wuhan 430074,P. R. China July, 2012 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密□，在年解密后适用本授权书。 本论文属于  不保密□。 （请在以上方框内打“√”） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 华 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 I I 摘要 蛋白质和生物大分子之间的相互作用在生命过程中扮演着的至关重要的角色，例 如信号传导，信使 RNA 加工以及基因调控。为了充分理解这些生命过程，我们需要 清楚的认识生物大分子结合的机制。分子识别机制是生命科学的重要课题，对生物 分子相互作用预测，疾病治疗以及调控生命进程有着重要的指导意义。 形成复合体之前的识别过程是生物大分子相互作用的第一步。之前的研究表明： 静电相互作用在分子远距离方向调整中有着极其重要的作用并且具有增加蛋白质与 生物大分子结合速率的能力。我们知道 RNA 分子上磷酸基团带有大量的负电，因此 我们有理由相信静电相互作用在蛋白质-RNA 识别过程中的作用比蛋白质-蛋白质识 别过程起到更为重要的作用，也就是说，这种相互作用使得蛋白质和 RNA 可以在游 离态时更容易找到对方。本文中，我们研究了蛋白质和 RNA 分子在相距 5? 到 7? 时静电相互作用对两分子取向的影响。我们开发了一种基于快速傅利叶变换的采样 算法—LEDock，来计算相距一定距离的蛋白质和 RNA 静电相互作用情况。我们的 计算结果表明，在 5? 到 7? 范围时，大部分蛋白质和 RNA 分子的取向与随机分布 存在着很大差别，更接近天然态复合体的取向。同时我们在 78 组复合体中的 62 组 蛋白质上的 RNA 结合位点附近发现了静电势阱。我们还在 23 组游离态的蛋白质上 进行 RNA 结合位点预测，发现 LEDock 比已知的 RNA 位点预测方法 BindN 要更加 优秀。 蛋白质-蛋白质已经研究了几十年，基于对蛋白质界面的分析，研究人员开发了 一系列预测蛋白质相互作用位点的方法。这些方法大多数是基于界面的物理化学性 质，例如，氢键，亲疏水性，界面倾向性，几何特性和残基的进化保守性。我们对 LEDock 进行拓展，开发了一种基于长程静电相互作用的蛋白质相互作用位点预测算 法，我们的方法中没有依靠可调参数也没有依赖训练集，因此相对传统方法更有物 理意义。我们在蛋白质相互作用数据库（benchmark4.0）中做了测试，结果比较令人 满意。 II II 白血病是一种非常难以治愈的疾病。目前使用的化疗药物大多数是针对处于增 殖期的白血病细胞，却无法清除静止期的 LSCs。因此如果我们可以从引发白血病的 源头入手，便可以找到治疗白血病的新方法。实验研究发现 HERG1 型钾离子通道蛋 白在白血病细胞及白血病干细胞（LSCs）上表达而在正常造血干细胞和白细胞上不 表达，同时白血病患者的骨髓基质中 SDF-1 的浓度相较健康人有明显的提高。再者， 研究发现 SDF-1 能增强 HERG1 K+电流。基于以上实验结论，我们推测，SDF-1 可 能直接作用于 HERG1 型钾离子通道通道。因此我们采用 LEDock 和 Rosetta 软件预 测 SDF-1 与 HERG K+ 通道可能的相互作用复合体结构。通过分析预测结构发现， 我们预