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口服降糖药物作用机制及临床应用 中山大学附属第二医院（孙逸仙纪念医院）傅祖植 胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制的作用 Cumulative incidence of diabetes among 262 Pima Indians with initial NGT who had measurements of AIR and M-low at baseline and who were followed an average of 7 years. Pratley RE Weyer C. Diabetologia 2001 44: 929-945 2型糖尿病治疗目的 老年人治疗目标(亚太2002年) 控制高血糖，避免低血糖 空腹血糖7.8mM 餐后2小时血糖11.1mM 促胰岛素分泌： 磺脲类、非磺脲类 双胍类： 二甲双胍 延缓葡萄糖吸收： α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂： 噻唑烷二酮衍生物 各类口服降糖药的作用部位 研发中的新降糖药 GLP-1类似物，Exendin-4，DPP-Ⅳ抑制剂 PPAR双靶点(?、?)制剂 各种口服降糖药效果比较 药物 HbA1c 空腹血糖 （%） （mmol/L） 磺脲类、列奈类 ?1.5~2.0 ?3.3-3.9 双胍类 ?1.5~2.0 ?3.3-3.9 糖苷酶抑制剂 ?0.7~1.0 ?1.1-1.67 胰岛素增敏剂 ?1.0~1.2 ?1.9-2.2 磺脲类药物 作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛β细胞的ATP敏感性钾离子通道，促进胰岛素的分泌。 磺脲类药物诱导胰岛素分泌 ATP敏感性钾离子通道的结构 ATP敏感性钾通道的分类和构成 KATP 通道的生理作用 磺脲类药物对不同ATP敏感性钾通道的调节 磺脲类药物结构与ATP敏感性钾通道的调节 磺脲类药物对心血管系统的影响 实验研究表明不同的磺脲类药物对心血管系统的影响有异 缺血情况下，格列本脲的急性作用可减弱缺血预适应（IPC）和心肌收缩力，及抗心律失常作用。格列齐特和格列美脲对IPC无明显作用 但目前尚无证据表明格列本脲上述作用在长期治疗中引起显著的临床特点 磺脲类药物（亚太 2002年 第三版） 注意 所有磺酰脲类药物都能引起低血糖 对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物 轻、中度肾功不全者，格列喹酮可能更适合一些 常用磺脲类药物的临床特点 临床应用问题 用药时间：餐前30分钟口服。 用药次数：磺脲类药物每天应用1-2次即可，尽可 能早晨一次口服。 联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药 合用.两种磺脲类药物联合应用没 有依据 药物的差异：没有证据表明哪一种磺脲类药物优于其 它的磺脲类药物 某些磺脲类药物的特点 格列齐特（达美康）对心血管系统的作用 纠正血小板的高粘性及高凝聚性 （Ponari O et al. Thromb Res 1979,16:191） 恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少TXA2的产生 （Fu ZZ et al. Metabolism 1992,41(5):suppl 1: 33） 使减低的纤溶活性恢复正常 （Gram J et al. Am J Med 1991,90(suppl 6A):63S） 清除自由基，降低血小板的反应性 （Jennings PE et al. Metabolism 1992,41(5): suppl 1:36） 口服药物的新剂型 格列齐特缓释片 格列吡嗪控释片 非磺脲类促胰岛素分泌剂—格列奈类 格列奈类：瑞格列奈、那格列奈 作用机制：关闭β细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌。 格列奈类的特点（与磺脲类的差别） 作用更快、持续时间更短 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理 控制餐后高血糖的效果更好 低血糖发生率更低 格列奈类的临床应用 正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者 餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药 老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量 瑞格列奈每天三次，每次1mg可达到最大降糖疗效的90%。最大剂量16mg。 二甲双胍作用机制 抑制肝糖原异生，