人工合成抗菌药-医影刘建新.pptVIP

学习要求 掌握磺胺药、喹诺酮类药物的抗菌作用、临床应用及不良反应； 熟悉硝基呋喃类、甲氧苄啶的作用特点； 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs 喹诺酮类抗菌药 (quinolones) 磺胺类抗菌药 (sulfonamides) 其他合成类抗菌药 (others) 一、喹诺酮类抗菌药 quinolones （一） 概 述 喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。 【发展概况与分代】 分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类) 各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2 （二） 抗菌作用机制 1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV DNA回旋酶的作用 DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。 拓扑异构酶Ⅳ的作用 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连 喹诺酮类药物的作用机制 2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现： 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB 【耐药性】 特 点：本类之间有交叉耐药性。 耐药菌: 金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。 机 制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异； 2.外膜通透性降低； 3.外排体系增强（外排泵）。 （三）常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxacin) 吉米沙星(gemifloxacin) 加替沙星（gatifloxacin） （后三种为第四代） （四）