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* 盐酸阿洛司琼的合成工艺改进 学号：200821180122 姓名：施嘉玲 目的: 改进盐酸阿洛司琼的合成工艺, 以利于工业生产。 方法: 以 2, 4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与N -甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4、 3- b ]吲哚-1-酮, 然后甲基化, 再与 4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果: 制得合格的盐酸阿洛司琼, 总收率38%。结论: 经改进的工艺操作简便, 比原工艺更易于工业化生产。 摘要 简介： 盐酸阿洛司琼化学名为 2, 3, 4,5-四氢-5-甲基-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-亚甲基) -1H-吡啶骈 [ 4, 3- b ]吲哚-1-酮盐酸盐, 是葛兰素公司开发的全球第一个应激性肠道综合征治疗药, 于1999 年 8 月由 FDA 批准在美国上市, 上市后曾因引起严重的便秘而被撤销, 因其不可替代的治疗作用, FDA 于2002 年5 月重新批准其上市销售。 路 线 一 路 线 二 路 线 三 文献报道的阿洛司琼合成路线 路线一：2, 4-哌啶二酮与N -甲基苯肼缩合、环合, 与 4-氯甲基-5-甲基咪唑在强碱性条件下缩合制得 。 本法缺点：4-氯甲基-5-甲基咪唑系由 4-羟甲基-5-甲基咪唑经四步反应制得，路线较长, 且用到钠氢, 操作条件苛刻, 成本高。 路线二：以2-(1-甲基)吲哚-2-乙胺和 4-氯甲基-5-甲基咪唑的N -磺胺保护物为原料,经N -保护、强碱性条件缩合, 水解, 去N -磺胺保护等多步反应制得。 本法缺点：起始原料制备工艺复杂, 过程中用到三氟醋酐, 钠氢, 光气, 三氯化铝等多种成本较高或毒性、 腐蚀性很强的试剂。 路线三：前几步反应同路线一, 只是缩合后与碘进行自由基碘代, 水解, 再在醋酸铅、 三苯基膦和一氧化碳存在下环合, 水解而得。 本法缺点：路线长, 收率低, 试剂成本高, 且有重金属污染。 现常用的合成路线：以 2, 4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯(II)与N -甲基苯肼缩合得到 5, 6-二氢-4-(N -甲基-2-苯肼) -2 (1H ) -吡啶酮(III ) , 再采用 Fis-cher 吲哚合成法在硫酸中环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[ 4、3- b ]吲哚-1-酮(IV ) , 然后与4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合制得阿洛司琼。 (见图 1) *