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主动靶向制剂 药剂教研室 张娜 主动靶向制剂的概念与分类 主动靶向制剂：是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 主动靶向制剂包括：经过修饰的药物微粒载体及前体药物两大类制剂。 修饰的药物微粒载体包括：修饰脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米球等； 前体药物包括：抗癌药及其它前体药物、脑定位和结肠定位释放的前体药物等。 一、前体药物 前体药物是活性药物经化学修饰衍生而成的、在体外药理活性差、在体内经化学反应或酶反应使活性的母体药物再生而发挥治疗作用的物质。 双重前体药物是指：有的前体药物或者由于不够稳定，或者由于在体内转运受到阻碍，为了提高稳定性和转运能力，可再生制备其衍生物，称为双重前体药物。 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件 ①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近； ③酶须有足够的量或活性以保证能产生足够量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而少进入循环系统产生毒副作用。 前体药物的分类 抗癌药前体药物 脑部靶向前体药物 结肠靶向前体药物 其他前体药物 1.抗癌药前体药物 为什么抗癌药制成前体药物具有靶向性？ 因为癌细胞比正常细胞含较高浓度磷酸酯酶和酰胺酶，所以某些抗癌药制成磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞定位聚集； 若干肿瘤能产生大量的纤维蛋白溶酶原活化剂，可活化血清纤维蛋白溶酶原成为活性纤维蛋白溶酶，故将抗癌药与合成肽连结，成为纤维蛋白溶酶的底物，即可在肿瘤部位使抗癌药再生聚集。 一些抗癌药的前体药物 阿糖胞苷-5，阿糖胞苷酰化物(棕榈酸酯、硬脂酸酯、苯甲酸酯）是阿糖胞苷的前体药物，经腹腔内给药，靶向于白血病。 氟尿嘧啶呋氟尿嘧啶、双氟尿嘧啶均为氟尿嘧啶经静脉注射给药，靶向于白血病。 阿霉素-14-辛酸酯是阿霉素的前体药物，经腹腔内给药，靶向于肺、肝、脾。 氮芥-肽(甘氨酸、苯丙氨酸)、氮芥-胆固醇均为氮芥的前体药物，经腹腔内、口服给药分别靶向于肝癌、乳腺癌、白血病。 2.脑部靶向前体药物 将药物制成脑部靶向前体药物的原因？ 因为只有强脂溶性药物可跨过血脑屏障，而强脂溶性前体药物对其它组织的分配系数也很高，从而引起明显的毒副作用。故必须采取一定措施，使药物仅在脑部发挥作用。 脑部靶向前体药物的例子 口服多巴胺的前体药物L-多巴就是这样。进人脑部纹状体的L—多巴经再生可起治疗作用，但进入外围组织的再生后却可引起许多不良反应。要降低毒副作用，可应用抑制剂(芳香氨基脱羧酶，如卡比多巴)，抑制剂使外围组织中的L—多巴再生受到抑制，不良反应降低，而卡比多巴不能进入脑部，故不会妨碍L-多巴胺在脑部的再生。 二氢吡啶衍生物作为脑靶向药物载体，在脑部定位释药的基本原理 利用二氢吡啶衍生物作载体，药物与二氢吡啶衍生物化学结合后，能顺利跨过血脑屏障进入脑内，在脑内氧化成为相应的、难于跨过血脑屏障的季胺盐，因而滞留在脑内，经脑脊髓液的酶或化学反应水解，缓慢释放药物而延长药效；而在外周组织形成的季胺盐经胆、肾机制而较快排除体外，全身毒副作用明显降低。 碘解磷定、苯乙胺、多巴胺及性激素等药物都可利用类似的机理制备前体药物。 脑靶向药质体 　 血脑屏障(BBB)的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的药物治疗。 一种具有BBB透过性特殊功能的药质体(pharmacosomes，PS)作为脑靶向给药系统的设想。 首先通过化学合成的方法在药物分子中引入烷烃链，然后再用物理化学方法将这种交联了烷烃链的药物分子制备成纳米囊(nanocapsules)。 利用烷烃链的引入使分子亲脂性大大提高，以及PS具有的柔性膜结构，可弹性变形“挤入”BBB，从而在静脉给药后达到脑靶向给药的目的。 与普通的纳米粒、脂质体和固体类脂纳米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)不同，PS中药物既为活性成分又充当药物载体，因而具有独特优点：①避免了一般纳米粒载体材料或其降解产物的毒性；②可解决一般纳米粒，SLN和LP载药量低的难题。 PS变形“挤入”BBB示意图 3.结肠靶向前体药物 具有结肠靶向性的前体药物是目前研究的另一趋势。口服结肠定位给药系统可避免口服药物在消化道上段的破坏和释放，而到人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。结肠释药对治疗结肠局部病变(如溃疡性结肠炎、结肠癌)有特殊意义；而将在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物，制成结肠靶向前体药物也有重要意义。 设计结肠靶向制剂的基础 ①有由特殊菌落产生的酶，可使苷类、酯类、肽类和偶氮键在结肠酶解； ②结肠液pH值最高(7.6-7.8或更高)，而胃液pH值最低(空腹时1.5-2，饱腹时2-6)，其