课件：肿瘤抗血管生成治疗耐药机制.ppt

Institute of Computer Software Nanjing University Institute of Computer Software Nanjing University * * 肿瘤抗血管生成治疗的耐药机制 胡晓璐 MG1530110药理学 肿瘤血管依赖性理论的提出 1787 最初描述血管生成 Dr John Hunter 1800 一些德过病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化 1945 Algire 提出肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）和血管新生化(neovasclarzation)的概念 1971 里程碑的发表：Judah Folkman * * Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent * * 血管生成与肿瘤的关系 肿瘤无新生血管时，直径很少超过2-3nm，处于休眠状态 肿瘤分泌大量血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成,促进供给营养和氧的血管形成 一旦血管长入肿瘤，供给营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，代谢产物也被及时清除 肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）是肿瘤发生、生长和浸润与转移的重要条件。 * * 抗血管生成治疗 抗血管生成、阻断血供来抑制肿瘤生长逐步成为治疗肿瘤的一个重要方案，肿瘤血管生成抑制剂( tumor angiogenesis inhibitor) 已得到深入研究并广泛应用于临床。 目前研究显示, 抗肿瘤血管生成治疗, 可改善患者的生存状况, 常见肿瘤的治愈率也有了一定程度的提高, 但临床中仍遇见一些问题。 * * 研究表明许多肿瘤患者在接受血管抑制剂治疗时或治疗数月之后，肿瘤能够适应血管生成抑制剂的存在，逃避抗血管生成治疗，即肿瘤对血管生成抑制剂产生了耐药现象。 耐药现象 * * 替代性促血管生成因子或通道的增强表达 替代性促血管生成因子的增强表达 Dll4 / Notch 信号通路 肿瘤缺氧环境 血管重构机制 缺氧易动员骨髓来源细胞 肿瘤抗血管生成耐药的分子机制 * * VEGF-VEGFＲ轴--抗血管生成治疗主要作用靶点 VEGF(vascular endothelial growth factor)是调节血管生成的最重要调节因子。血管生成抑制剂通过阻断VEGF通路的某个特定环节而发挥作用。例如, 贝伐单抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制剂(Sunitinib)阻断VEGFR-1、 VEGFR-2等。 定向迁移、管形成、攀形成 VEGF Tumor VEGFR EC活化 血管建立 贝伐单抗 酪氨酸激酶抑制剂 * * 替代性促血管生成因子的增强表达 在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF) 、血小板源性生长因子( plateletderived growth factor，PDGF) 、胎盘生长因子( placental growth factor，PLGF) 和肿瘤坏死因子α 等其他血管生成因子。 * * * * 肿瘤血管生成另一关键通路：Dll4 / Notch 信号通路 Notch 受体有多种跨膜配体，与血管生成相关的Delta样配体4( delta-like ligand 4，Dll4) 只表达于内皮细胞表面。 Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用，Notch蛋白经过三次剪切，由胞内段（NICD）释放入胞质，并进入细胞核与转录因子CSL结合, 形成NICD/CSL转录激活复合体，从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH)转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。 Dll4 基因及蛋白在A549 细胞中表达，特异性阻断Dll4/Notch 信号通路能有效促进A549 细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成来达到阻遏肿瘤的生长。 * * * * 肿瘤缺氧环境 在缺氧微环境中，肿瘤细胞能够通过改变代谢方式，抑制免疫细胞的抗肿瘤作用，易于发生侵袭、转移和激活耐药基因等途径提高自身的适应能力。 缺氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1)是调节肿瘤细胞缺氧反应的重要调控因子。HIF-1α在许多肿瘤中大量表达, 并与肿瘤的发生发展、侵袭转移、新生血管生成、凋亡及化疗耐药等密药中, 缺氧也起了重要的作用。 * * 缺氧易动员骨髓来源细胞 Du等在研究神经胶质瘤过程中发现，在缺乏HIF的对照组中，骨髓源性细胞较少，肿瘤血管生成被抑制; 而实验组中肿瘤的新生血管明显增多，这与HIF募集髓源性CD45+、CDl33+ 细胞参与血管生成相关。