抗体偶联药物质量控制与临床前评价专家共识（征求意见稿）.docxVIP

抗体偶联药物质量控制和临床前评价专家共识（征求意见稿） 1. 概述 抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子（linker）将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体（单抗）上而产生的。目前绝大部分ADC是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成，利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤作用。 与抗体药物相比，ADC通常能更高效地杀伤靶细胞，当然，ADC的设计也比抗体更加复杂，需要考虑抗体、连接子、小分子药物三个组成成分及它们之间的合理组合。其中抗体的选择是ADC设计的起点，也是ADC适应症选择的决定性因素之一，靶抗原应通常具有肿瘤或疾病相关且高水平表达的特征；连接子在ADC的体内循环过程中应足够稳定，同时在进入靶细胞后又能将小分子药物以高效活性的形式有效释放；小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作用。鉴于ADC的复杂性和特殊性，研究制定ADC质量控制和临床前评价的专家共识，对规范并提高我国ADC的生产和质量控制，保证ADC的安全、有效和质量可控具有重要意义。 本专家共识对人用ADC生产制造、质量控制和临床前评价提出指导性意见，旨在为ADC研发者提供技术参考。ADC作为创新性抗体药物，应按照国内外对于创新药研发及申报的相关技术要求，在保证临床基本安全性的前提下可分阶段、有步骤地开展研究；企业应根据ADC研发生命周期的规律在不同研发阶段到上市批准的过程中采用基于科学和风险的开发策略。其中涉及单抗的生产及质量控制，还应符合“人用重组DNA蛋白制品总论”、“人用重组单克隆抗体制品总论”及现行版《中国药典》相关各论的要求。鉴于目前ADC研发主要为抗肿瘤ADC，本专家共识适用范围为针对肿瘤适应症的ADC产品，其他类型ADC可根据产品特点评估本共识的适用性，并对其特殊性具体分析。同时，本专家共识也会随着ADC产品的不断研发和更新而进行相应修订，从而逐步建立更为科学合理的ADC产品质量控制和临床前评价的技术共识。 2. 制造 2.1 基本要求 ADC的制造主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等过程。ADC具有复杂的质量属性，应在充分了解质量属性及临床应用目的的基础上，以“质量源于设计”和“风险评估”等原则和理念，确定相应的生产工艺和质量控制策略，对每一步工艺步骤进行充分开发和优化（如采用DOE），根据对关键质量属性的影响确定关键工艺步骤和工艺参数范围，并通过建立有效的“质量管理体系”，保证制品的安全性和有效性。 2.1.1 工艺验证 ADC的生产工艺验证应包括单抗、连接子、小分子药物以及ADC原液和成品工艺的验证。在IND阶段，应对ADC的工艺有相当的了解并初步完成ADC的工艺验证；上市申请前，应系统完整地完成ADC的工艺验证，确认关键工艺步骤和控制关键工艺参数，并对ADC的关键质量属性进行适当控制，以确保工艺过程的重现性以及制品质量的可控性和批间一致性。 单抗的生产工艺验证应参考“人用重组单克隆抗体制品总论”，包括对生产工艺的一致性、感染性因子灭活或去除、非内毒素热原、制品相关杂质和工艺相关杂质的去除、纯化用材料（如色谱柱填料）重复使用性的可接受限度、制品质量可控性和批间一致性以及生产中所需一次性材料的监控等。 连接子和小分子药物的生产工艺可参考ICH Q7相关内容进行验证，包括生产工艺一致性、杂质限度、有机试剂残留可接受限度和反应设备清洗验证等。 ADC原液的工艺验证应考虑使用不同批次单抗和小分子交叉偶联来进行，需考虑工艺的一致性、制品相关杂质和工艺相关杂质残留、关键工艺参数的可接受限度（如投料量、反应时间、反应温度、搅拌速度等）、产品质量的批间一致性、纯化和超滤工艺及清洗验证等。尤其需要重点关注游离小分子药物的去除效果和残留限度，对关键工艺步骤设置中控检测（如药物抗体偶联比和纯度等）。 ADC成品生产工艺验证应对灌装和冻干（如适用）的关键工艺步骤及其参数范围进行确认，保证制剂的质量可控性和批间一致性。 2.1.2 参比品 选择已证明足够稳定且适合临床试验的一个（多个）批次，或用一个代表批次作为ADC的参比品，用于鉴别、理化性质和生物学活性等各种分析，并应按特性分析要求进行全面分析鉴定。 2.2 工程细胞的控制 ADC的工程细胞管理应依据“人用重组单克隆抗体制品总论”等技术文件进行，细胞株的来源、管理及检定应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”、“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”及《药品生产质量管理规范》的要求。 2.3 生产用原材料的控制 2.3.1单抗 ADC的单抗生产及控制应依据“人用重组单克隆抗体制品总论”及“人用单克隆抗体质量控制技术指导原则”，采用现有先进的分析