肾性骨营养不去良的诊断与治疗.pptVIP

肾性骨营养不良的诊断与治疗 北京大学第一医院肾脏内科 王梅 肾性骨病(Renal bone disease) 肾脏病伴有部分或完全的GFR丢失 肾小球滤过功能正常，但肾小管功能缺陷 高尿钙肾结石 肾病综合征伴有或无GFR丢失 肾性骨营养不良(Osteodystrophy) 骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，称之为肾性骨营养不良。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度不等的变化。 病因及发病机制 临床表现 分类及其诊断 治疗 病因及其发病机制 一、维生素D代谢异常 维生素D代谢途径 食物 胆固醇 脱氢 7-脱氢胆固醇 紫外线 维生素D3 25-羟化酶 25(OH)D3 1-α羟化酶 1,25(OH)2D3 (肝微粒体) (肾线粒体) 维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成 调节破骨细胞（↑）和成骨细胞（↓）的活性 （一）中度-重度慢性肾衰竭病人体内1,25二羟维生素D3水平是降低的，其原因为 肾实质减少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-?羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少 相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平是降低的（?50nmol/L)，无论无论肾内、肾外的1-?羟化酶都是底物依赖的 酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色 （二）慢性肾衰竭病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗 研究表明，临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体浓度↓ （1,25(OH)2D3许多作用都是受体介导的） 受体后水平的抵抗 活性维生素D基因作用障碍 尿毒症低分子量毒素 维生素D受体-配体 维生素D调节基因上游的 复合物相互作用 维生素D反应元件障碍 二、继发性甲状旁腺功能亢进 磷潴留 → 血P↑ 血钙↓ PTH↑ 1,25(OH)2D3 ↓ ↓ 对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用↓ ↑ 甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体密度和结合力 降低及其对1,25 (OH)2D3作用的抵抗 维生素D受体(VDR)密度和结合力的降低 1,25(OH)2D3 对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3 受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。 CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度? ，结合力? 因此1,25(OH)2D3 对甲状旁腺抑制作用? ， ? PTH ? PTH调节机制异常,钙调定点上移 钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的 50%时相应的细胞外液钙离子浓度 研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体 （CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。 钙敏感受体(CaR) 1993年Brown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体(Calcium Sensor receptor， CaR)这是一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合Ca++离子，还能结合其他二价、三价和多价阳离子。Ca++通过CaR发挥作用。 钙敏感受体(CaR)表达? 甲状旁腺细胞CaR??钙调定点? ? PTH分泌? 在结节型增生腺体内CaR mRNA的表达，比邻近非结节型增生处的降低更明显，CaR表达的下调，促进甲状旁腺腺细胞的增生 影响PTH基因的表达 PTH受体基因表达的下调 PTH通过靶器官上PTH受体(PTHR)调控对靶器官的作用 PTHR的下降出现很早，在CRF患者GFR尚正常或接近正常时，或机体血清PTH浓度还是正常时，PTHR已有下降(下调) PTHR下调最初是一种保护性机制，使靶器官对PTH的反应迟钝，而PTH为了发挥对靶器官的正向作用，就大量分泌促使SHPT发生与加剧 骨对iPTH抵抗 iPTH在外周组织代谢异常 代谢性酸中毒:抑制1-α羟化酶活性?PTH?