低频超声促渗研究进展.docVIP

低频超声促渗研宄进展 内容提要：低频超声促渗是经皮给药的重要方法之一，其主要机制 是超声空化作用通过改变角质层脂质排列结构并形成水性通道來提 高皮肤渗透性。近年来低频超声促渗相关的实验研究越来越多，本文 围绕着超声促渗的机制、影响因素、超声与其他经皮给药技术联合应 用、安全性等方面，介绍了低频超声促渗的研究进展，并对双频超声 经皮渗透这一新的超声促渗技术给予了介绍。 关键例：低频超声超声促渗经皮给药空化效应双频超声 0.引言 经皮给药是指药物透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产 生药效，以达到局部或全身治疗的一种给药途径。早在1954年， Fellinger和Schmidt便用超声成功将氢化可的松导入手指关节治疗 多发性关节炎［1］。早期的研宄发现使用诊断用的超声波(l~3MHz)仅 能促进小分子药物的经皮吸收，且促渗效率很低。1995年美国《科 学》上首次报道了麻省理工三位科学家在利用低频超声波介导成功地 将胰岛素透入体内的试验。此后近十年低频超声经皮给药己成为研究 热点。现己有研究证明低频超声(20?60KHZ)辐射并不会破坏药物的 活性，且对水溶性药物，包括生物大分子有很明显的促渗效果［2］。 Long等人的研究表明在低频超声作用卞，角质层脂质结构间形成的 深且连续的亲水性通道可使一些大分子药物存效地跨越皮肤屏障进 入体循环。Mitragotri等人［3］发现胰岛素、V-干扰素和促红细胞生 成素这三种高分子量蛋白药物在低频超声作用下均能经皮渗透达到 治疗所需血药浓度。 超声经皮给药在产生全身治疗作用的经皮给药中显示了很 好的前景，相较于传统的皮下注射以及UI服给药右许多优势：（1）免 除了患者注射所带来的疼痛，低频超声作用于表皮并不会给患者带来 疼痛刺激。（2）避免局部或血路感染的潜在危险，避免了不安全注射 所带来的死亡可能。（3）药物吸收较快，同时避免了口服给药时的消 化酶分解以及肝脏首过作用，降低毒副作用，可以使药物在体内维持 在一定浓度，从而避免了波峰波谷效应，可以降低患者个体间的差异， 大大减少了治疗用药量。（4）安全易操作，停止给与超声即后，靶组 织的药物浓度也会迅速降低，且不会造成皮肤屏障功能的永久损伤。 （5）对于类似于胰岛素的药物，需要长期皮下注射，可能会导致注 射局部红肿、瘙痒等过敏反应及局部脂质蒌缩或脂质增生。使用超声 经皮给药可以在一定程度上避免这些状况的发生。 低频超声促渗的研究进展 1.1超声促渗的机制 在正常情况下，药物经皮吸收有两种途径：一是透过角质层 和活性表皮进入真皮被毛细血管吸收；另一途径是通过皮肤附属器吸 收，如汗腺、皮质腺。在超声促渗过程中，超声对组织生物效应的机 制包括：空化效应(cavitation)、热效/^(thermal effects)、声微流(acoustic streaming｝、福射力效应(radiation effect)、衰减(attenuation)。目前被 广泛研究认可的是主要机制为超声空化效应［4］。 空化效应：在超声波作用下，角化细胞-脂质分子层界面处 空化气泡的振动引起角质层脂质双分子层的振动，同时界面处空化气 泡破裂产生的冲击波，这些都会导致角质层脂质排列的无序化；空化 气泡的振动能将大量的水穿透进入无序化的脂质区域形成水性通道， 通过这些通道药物扩散更快［4］。 热效应：超声波在皮肤介质内传播时会衰减产热，引起皮肤 的局部升温，可以增加药物的动能及扩散率，使皮肤的毛囊和汗腺扩 张，促进治疗部位的血液循环［5］。然而能够引起皮肤温度明显升高的 热效应仅发生在高频、高强度超声长时间辐射的条件下。另外，皮肤 温度大幅升高或长期暴露在高温中，可能会导致表皮脱离、烫伤、表 皮及皮下组织坏死等副作用［6］。因此，在低频超声促渗中热效应的作 用虽然被许多学者支持，但仍存在质疑［7］。 声微流效应：有学者提出在皮肤表面附近由超声引发的微射 流也会导致角质层脂质结构的扰乱，从而降低皮肤的保护屏障功能。 Polat等人［8,9］使用低频超声和月桂基硫酸钠(SLS)联合促进药物的 经皮运输，对皮肤不同区域孔半径的计算分析，发现超声作用下在角 质层的增强效应是不均匀的 辐射力效应：右研究者层认为声波作用于皮肤或皮肤与耦合 剂的界面时的直接作用力也是机制之一 ［10］。超声带动皮肤组织震动， 促进血液循环和药物分子运输，也是H前许多超声理疗的依据，但 Simonin［ll］证明了声波产生的力是极其微小的，且对于增强皮肤渗 透性的作用可以忽略不计。也有研究报道过低频超声经皮给药的其他 机制，如衰减、脂类的萃取等，但随着研宄的深入，己证明这些机制 的重要性相对较小或可归因于超声空化效应。 1.2超声促渗的影响因素 低频超声促渗的影响因素主要有超声波频率、强度、温度、 药物理化