遗传药理学与临吧床合理用药.ppt

遗传药理学与临床合理用药（Pharmacogenetics） 引言 据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生理、病理、环境），其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。 一、遗传药理学(pharmacogenetics) 1. 含义 研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。 2. 发展 2. 发展 ? 很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血之类的特殊反应。 ? 1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。 ? 1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典研究。 ? 1962年，Kalow发表了《药物遗传学》专著。 ? 近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中一系列特异性氧化酶被纯化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。 二、遗传变异的基因控制 有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异都是由单基因遗传变异所引起。 单基因遗传变异 多基因遗传变异 一个等位基因发生变异 多个非等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 不遵循 有显、隐性之分 无显、隐性之分 家族性强, 同胞发生率高25~50% 有家族性, 同胞发生率1~10% 不易受环境因素影响 易受环境因素影响 不连续多峰曲线 正态分布 三、遗传因素对药物代谢影响 1. 异喹胍氧化代谢多态性 2. S-美芬妥英代谢多态性 3. 乙酰化代谢多态性 4. 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 5. 过氧化氢酶多态性 三、遗传因素对药物效应的影响 1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症 四、遗传药理学在临床药物治疗个体化中的意义 ⑴针对病人基因型选择合适的药物 ⑵针对病人基因型选择个体化剂量 ⑶早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预防发病和采取有效治疗 ? 要充分认识到遗传因素对药物效应及代谢均较大影响，临床用药时要考虑到遗传变异问题，及早发现遗传缺陷，随时做好处理特殊反应的准备。 ? 对可疑对象，临床用药前可考虑做一些有关检查（如羟化功能测定、乙酰化代谢分型、G-6-PD酶活性等）。 * * 100 80 70 60 50 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 药物血浆半衰期（小时） 同卵双生 异卵双生 双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较 双香豆素 安替比林 双香豆素 安替比林 3. 研究内容 (1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响 (2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径 4. 研究方法 (1)人群调查研究 (2)双生子研究 (3)家谱研究 (4)细胞学研究 (5)分子水平研究 个体数目 代谢比值或药理效应 代谢比值或药理效应 个体数目 分布频率曲线图 单基因遗传变异 多基因遗传变异 1. 异喹胍氧化代谢多态性 异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。 异喹胍由CYP2D6代谢成4’-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。 EM（extensive metabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6 PM（poor metabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6