ercc1 ts和tubb3的表达与胃癌化疗敏感性及其预后的相关性研究.docx

优秀毕业论文 精品参考文献资料 博士学位论文 博士学位论文 ～～。 ERCCl、TS和TUBB3的表达与胃癌化疗 敏感性及其预后的相关性研究 博士研究生： 刘新福 指导老师：陈龙华教授 摘要 一、研究背景及目的 胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，发病率位于全球最常见的恶性肿瘤中 的第4位，肿瘤相关死亡原因居第2位。中国是胃癌高发国家，其发病人数占 全世界的42％，并且新发胃癌患者愈来愈年轻化，其死亡率仅次于肺癌和肝癌。 世界上大多数国家包括中国尚未开展胃癌常规性筛查，同时胃癌起病隐匿，早 期常常无典型症状体征，多数病例常在晚期才会被确诊，单纯手术治疗疗效差， 术后5年生存率仅20％左右，严重危害人们的生命与健康。胃癌的发生发展是 一个多阶段多因素多步骤共同作用的复杂过程，涉及多个癌基因的活化和抑癌 基因的失活，但胃癌发病的分子机制迄今尚未完全明确，目前研究结果显示， 幽门螺旋杆菌感染、饮食、吸烟及宿主的遗传易感性是影响胃癌发生的重要因 素。 目前研究表明，个体问化疗疗效的差异不能用患者年龄、性别、组织类型、 生长部位、脏器功能状态等来加以解释。影响化疗疗效及毒性反应的主要因素 是药物基因组学。药物基因组学是研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同 反应，是在药物遗传学基础上发展起来的新兴学科。20世纪50年代，人们就发 现不同的遗传基因会导致药物不同的反应。由于胃癌患者对化疗的敏感性不同， 使真正获益于化疗患者并不多，如果选择不当，反而使一些对于化疗不敏感的 万方数据 摘要患者延误治疗、增加痛苦及治疗费用。因此，筛选晚期胃癌患者化疗的敏感性 摘要 患者延误治疗、增加痛苦及治疗费用。因此，筛选晚期胃癌患者化疗的敏感性 生物标记物，对患者的化疗敏感性进行预测，可以有效避免上述风险，使患者 最大程度获益。 铂类药物对肿瘤的细胞毒性作用主要是通过形成铂．DNA加合物，其作用靶 点为DNA。铂．DNA加合物可以引起链间交联诱导DNA畸变，从而抑制DNA 修复。导致顺铂耐药的一个重要机制就是核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)，NER在DNA修复中发挥着重要作用，其修复过程是一个复杂的 过程。切除修复交叉互补基因1(excision repair cross．complementing gene 1， ERCCl)是NRE通路中1个关键基因，ERCCI的表达水平与铂类耐药有关。 氟尿嘧啶类药物是临床上重要的抗肿瘤药物，其抗肿瘤作用主要源于其竞 争性抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)，TS是嘧啶核苷酸合成通路 的限速酶，在DNA的合成和修复当中起着极为重要的作用，为氟尿嘧啶类药物 (如5．氟尿嘧啶、卡培他滨、S．1)的靶点，因此TS被认为是5．氟尿嘧啶(5．FU) 及其衍生物治疗恶性肿瘤过程中的一个靶点，其活性高低的变化与肿瘤对5-FU 耐药密切相关。TS是5-dUMP磷酸化成5-dTMP的一个限速酶，正常情况下， 在常规合成中5-dTMP转变成合成DNA的5-dTTP，缺乏TS存在，DNA合成 受限，最终导致细胞死亡。增加肿瘤细胞中TS的表达能阻断5-FU诱导的细胞 核毒性，促进DNA合成，修复肿瘤细胞。 微管蛋白结合类药物是作用于细胞微管，通过影响纺锤体形成，从而抑制 细胞有丝分裂的一类广谱化疗药，常用于实体瘤和血液恶性肿瘤。紫杉醇和多 西紫杉醇是临床上常用的抗微管蛋白化疗药物，该类药物可以促进微管聚合和 稳定已聚合微管，也称为微管稳定剂。在接触该类药物后，细胞内会积累大量 微管，从而干扰细胞的代谢，特别是使细胞有丝分裂停止，发挥抗肿瘤效果。 细胞内微管蛋白分仅、B两个亚型，是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位，也是 抗微管药物的主要作用靶点。B．微管蛋白III(class III 13-tubulin，TUBB3)是微 管蛋白家族中的一种亚型，多个临床研究表明，在肺癌、卵巢、前列腺、乳腺 II 万方数据 博士学位论文及胰腺癌多种人类肿瘤细胞株中， 博士学位论文 及胰腺癌多种人类肿瘤细胞株中，TUBB3高表达与紫杉醇类化疗药物耐药有关。 2012年美国国家癌症综合癌症网络(NcCN)非小细胞肺癌的指南中已经 明确指出，在接受化疗前检测ERCCl、RRMl表达水平检测可提高有效率和患 者生存率，但在胃癌等其它肿瘤中尚未提及。然而近2年公布的研究大多提示 在肺癌中ERCCl不能预测含铂化疗疗效试验，这提示化疗分子标记物的检测及 其指导化疗的临床研究存在很大争议，化疗相关的分子标志物在临床研究中依 然是巨大挑战。目前国内外专家对生物标记物是否可预测晚期胃癌预后及化疗 疗效相关的研究相对较少，且目前研究多处于回顾性研究。我们课题组在临床 上收集胃癌病例，观察胃癌组织中E