神经内分泌肿瘤的疫治疗前景.pptVIP

IBM Confidential NET是潜在免疫治疗敏感肿瘤 1. 零星报告 IL-2和IFN对NET有效 2. NET表达癌-睾丸抗原 为什么要发展免疫治疗-黑色素瘤的经验 免疫治疗：延迟反应，有效率低；疗效持久 靶向治疗：有效率高，容易耐药 化疗：有效率低，疗效短暂 生物化疗：有效率高，毒性大，部分患者疗效持久 1. 肿瘤疫苗 抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸 佐剂：明矾、BCG、NDV 细胞因子－GM-CSF APC－ DC 蛋白质：HSP 治疗性肿瘤疫苗不能缩小病灶， “无效” 前列腺癌疫苗Provenge Provenge （Sipuleucel-T，APC8015 ）： 前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美国Dendreon Corporation ） 入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，PS 0-1，无内脏转移 方案： Sipuleucel-T，IV，1、3、5周 2010年4月美国FDA批准Sipuleucel-T上市 Sipuleucel-T 安慰剂 N 341 171 OS 25.8m 21.7m TTP 3.7m 3.6m 2. 靶向CTLA-4的单抗-Ipilimumab 原理： 1）降低对自身抗原的外周耐受，活化T细胞 2）对CD4＋CD25＋Treg细胞无影响 Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤 3.解除肿瘤微环境的免疫抑制 过继性细胞免疫治疗：目前治疗转移性黑色素瘤最有效的方法 过继性细胞免疫治疗可能推广到其他实体瘤吗？ 免疫治疗正在从黑色素瘤和肾细胞癌向常见实体瘤拓展 一、疫苗 1. Cervarix （宫颈癌预防性疫苗） 2009（美国） 2. Provenge （前列腺癌治疗性疫苗） 2010（美国） 3. CIMAvaxEGF （肺癌治疗性疫苗） 2009（古巴） 4. Oncophage(肾癌治疗性疫苗） 2009（俄罗斯） 二、抗体 Ipilimumab 转移性黑色素瘤 2011年（美国） PD-1和PD-L1抗体 多种实体瘤 ？ 三、过继性细胞免疫治疗 1. CTL 黑色素瘤等实体瘤肿瘤 ？ 四、细胞因子 IL-2 黑色素瘤、肾癌 IFN 黑色素瘤、肾癌 中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER 神经内分泌肿瘤免疫治疗前景 中山大学肿瘤医院生物治疗研究中心 张晓实 2012-11-06 肿瘤免疫治疗的三个关键点： 1）诱导肿瘤抗原特异性细胞毒性淋巴细胞（CTL） 2） CTL浸润肿瘤组织 3） CTL在肿瘤微环境中发挥细胞毒性作用 （1） （2） （3） Rosenberg SA, Nat Med 2004 ;10 (9):909 Kantoff PW. N Engl J Med 2010;363:411-22 近年可能上市一批治疗性肿瘤疫苗 Ipilimumab （MDX-010 or MDX-101），Bristol-Myers Squibb/Medarex. tremelimumab (CP-675206），Pfizer DTIC DTIC+ Ipilimumab NSCLC（化疗） 中位生存（月） 9.1 11.2 8-10 1年生存率（%） 36.3 47.3 30-40 2年生存率（%） 17.9 28.5 10-15 3年生存率（%） 12.2 20.8 部分患者经Ipilimumab治疗后长期生存-治愈 靶向PD-1和PD-L1抗体的临床疗效 有效： -NSCLC -黑色素瘤 -大肠癌 -肾细胞癌 -卵巢癌 -胰腺癌 无效： -胃癌 -乳腺癌 4.免疫重建：淋巴细胞祛除联合CTL治疗转移性黑色素瘤 1. 从 TIL制备高亲和力CTL克隆 2. 免疫删除：CTX 60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞，尤其是Tr） 3. 免疫重建：当外周血淋巴细胞 20/mm3,输入CTL, 并联合高剂量 IL-2 （维持CTL活性） Dudley ME. Sc