女性激素的临生床应用.ppt

☆2 女性激素的生物学作用② ☆2 女性激素的生物学作用③  乳房 外阴，大小阴唇发育 全身脂肪分布 ☆2 女性激素的生物学作用④ 神经元的修复（刺激胆碱能神经元的 神经生长因子，神经营养因子和受体） 促进神经元活动 促进皮质神经元细胞显微形态改变和生长 （神经元突起，分支生长，分叉点和突触增多） ■ 雌激素亲神经活性机制 不需要核受体结合途径 通过N-甲基谷氨酸（NMDA） 受体通道变构调节 通过核受体机制调节NMDA受体 ■ 具有神经活性的雌激素 马烯雌酮 17-β雌二醇 雌三醇 乙炔雌二醇甲脂 雌酮 ■ 中枢β内啡肽张力 E↓， β内啡肽↑，ACTH↑（潮热） ● 对血管壁的作用（动脉血管壁上有E2受体）（动脉血管壁肌层和内皮层） 促进血管舒张因子的合成 抑制血管收缩因子、内皮素-Ⅰ的合成 阻断血管平滑肌钙通道 降低血管加压素转化酶的活性（20％） 降低血管张力，↓血压 增进组织血流灌注 抗动脉粥样硬化作用 ● 血脂代谢 ?HDL ?LDL LDL代谢 ?胆固醇 甘油三脂 ■ 血凝作用（雌激素） 增加血小板的凝聚性 促进旰脏凝血因子和凝血酶原的合成 抑制抗凝血酶活性 雌激素作用影响因素④ 与ER亲和力 生理雌激素与ER亲和力与其活性平衡 E2E1E3儿茶酚雌激素 合成雌激素（激动剂/拮抗剂） 二苯乙烯雌激素（乙底芬）与ER的亲和力为E2的3－4 倍 （stiebene ectrogen） 三苯乙烯雌激素（激动剂/拮抗剂） triphenylethylene ectrogen 克罗米酚及三苯氧胺与ER的亲和力为E2的1/4或1/4 雌激素各种制剂雌激素各种制剂的药理学用药途径与药效 表1 雌激素各种制剂① 表1 雌激素各种制剂② 表1 雌激素各种制剂③ 表1 雌激素各种制剂④ 表2 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度① 表2 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度② 表３ 雌激素活性比较 表４雌激素预防骨质丢失的有效剂量（每天） ■ 药效及用药途径① 药代学 口服50ugEE血浓度400pg/ml （循环中存在形式：3硫酸乙炔雌二醇） 代谢（17位乙炔基） D环氧化受阻 E2 E1 A环2位羟化 儿茶酚雌激素 肝首过效应 75-1000倍于结合型雌激素，哌嗪硫酸雌酮 ，微粒型E2的 （SHBG，肾原素底物， CBG，TBG） EE50ug阴道用药的血浓度＝ EE10ug口服的血浓度 二种途径给药的肝脏合成作用相似 骨代谢平衡的治疗剂量 10ug 肝蛋白质合成效应 5ug 马结合型雌激素CEE① 口服1.25mgCEE16-10h后 血E1达120-180pg/ml 血E2达40pg/ml 48h内恢复到用药前水平 口服和经阴道给马结合雌激素后一周血浆雌激素水平 马结合型雌激素CEE② 对阴道上皮的作用 阴道用0.3mgCEE＝口服1.25mgCEE 阴道每天用0.625mg：38小时后开始作用 萎缩阴道上皮的恢复需2周 马结合型雌激素CEE③ 阴道用CEE2.5mg与口服 CEE0.15—0.625mg血浓度相当 但阴道用CEE2.5mg的肝首过效应＜ 口服用CEE0.15—0.625mg 雌二醇及雌酮① 口服制剂血浆E1浓度＞E2浓度（肠粘膜 氧化，肝首过17-HSD作用） 口服后血浓度 哌嗪硫酸雌酮1.2mg＝微粒化E21mg＝ CEE0.625mg 阴道用均能经阴道上皮吸收 （霜、悬浮液、片或阴道环） 阴道用E2绕过肝首过效应→血E2浓度＞ 血E1浓度 经皮途径 E2凝胶涂剂 5g含3mgE2 每天3mg或1.5mgE2涂用14天 血E2浓度103±40pg/ml，68±27pg/ml 阴道E2环（Estring）FDA批准 每天释放8mg共3个月 血浆上升1/3，在绝经后范围内 增加阴道上皮成熟指数，减轻泌尿 生殖道萎缩 对FSH，SHBG无效 不引起子宫内膜增生 ■ 药效及作用的组织选择性① 尼尔雌醇 对阴道上皮有作用 对子宫内膜作用弱或无作用 ■ 药效及作用的组织选择性② 雷洛昔芬（Raloxifenc） （非甾体benzothiophene的衍生物） 骨、肝（雌