具舒血管行作用的辣椒素受体激动剂——吴茱萸次碱类似物的合成和活性分析.docx

硕士学位论文 中文摘要 摘要 高血压疾病在现代社会中为多发病和常见病，严重威胁人类健康。目前临床 应用的大部分药物均是通过影响内源性缩血管活性物质生成与释放或阻断其效应 产生降压作用的；促进内源性舒血管活性物质生成与释放是寻找抗高血压药物另 一重要途径。 辣椒素受体(capsaicin receptor or vanilloid receptor subtype 1，VRl)广泛分布于 感觉神经元胞体，可被多种伤害性刺激激活，使得感觉神经末梢释放神经肽类物 质，其中最重要的是降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)。 CGRP是迄今发现的舒血管作用最强的物质，并具有抑制血管重构，保护组织细胞 等作用，与高血压的发生发展密切相关。因此人们一直在寻找促进内源性CGRP 合成与释放的药物。 传统中药吴茱萸中的主要活性成分——吴茱萸次碱具有强大的舒血管作用， 可有效降低血压。研究证明，吴茱萸次碱能通过激动VRl促进CGRP释放达到舒张 血管、正性肌力、保护心肌等一系列作用，其抗高血压作用是通过VRl这一新型作 用靶点而起效的。 本课题课题以辣椒素受体为靶点，以吴茱萸次碱为先导化合物，设计合成了 六类母核结构的24个吴茱萸次碱类似物，完成了目标化合物的结构确证，采用离 体动脉环实验测试了目标化合物的舒血管效应，发现10．甲基吴茱萸次碱与吴茱萸 次碱作用相当，进一步研究证明，10．甲基吴茱萸次碱是通过激动VRl释放CGRP 产生舒血管作用的，在体实验表明其具有较好的降低血压的能力。 本课题初步总结了吴茱萸次碱类似物舒血管活性的构效关系，认为吴茱萸次 碱14位N原子是重要的活性位点；5位羰基对活性可能不是必须的，A、E环取代对 活性没有明显改善，而E环引入卤素会使得活性下降。 本课题首次系统地合成吴茱萸次碱及其类似物，评价了其舒血管活性，并对 其中一个舒血管活性较好的化合物的作用机制进行了研究；本课题还首次阐述了 吴茱萸次碱类似物的舒血管活性构效关系，为下一步设计活性更好的、具有抗高 血压作用的新型VRl激动剂类药物打下了基础。 关键词：吴茱萸次碱辣椒素受体降钙素基因相关肽舒血管??成 H  硕：Jj学位论文 ABSTRACT Hypertension is one of the most threatened diseases with rapid growing morbidity rates． At present，the majority of anti-hypertension drugs are concerned about inhibiting the production or effect of the endogenous pressors．Meanwhile，it is another important pathway to find out the promotors of endogenous vasodilators． Vanilloid receptor subtype 1(VRl)，a signal integration in the peripheral nociceptor terminal，plays an important role in transducing thermal and inflammatory pain． Activating VRl makes peripheral sensory neuron release potent vasodilator neuropeptides，including calcitonin gene—related peptide(CGRP)．CGRP，the most potent vasodilator plays an important role in the initiation，progression and maintenance of hypertension．Researches are focus on the substances which can increase the CGRP synthesis and release． Rutaecarpine is the major alkaloidal component of Wu-Chu-Yu，a well known Chinese herbal drug．The compound has been shown tO relax vascular smooth