HMGA2在子宫内膜浆液性癌发生发展中的作用和机制研究-临床医学（妇产科学）专业业论文.docx

山东大学博士学位论文Abstract 山东大学博士学位论文 Abstract in Chinese 1 Abstract in English 7 Symb01 description 15 Preface 17 Part I Introduction 21 Materials and Methods 22 Results 43 Discussion 44 Conlusion 46 Part II Introduction 47 Materials and Methods 48 Results 55 DiscussiOn 57 Conlusion 58 Figures 59 Tables 75 References 79 Achievements of scientific research 91 Acknowledgment 92 Comments and Defense Report on Dissertation 93 English paper I 95 En91ish paper II 119 万方数据 山东大学博士学位论文H№A2在子宫内膜浆液性癌发生发展中的作用和机制研究 山东大学博士学位论文 H№A2在子宫内膜浆液性癌发生发展中的作用和机制研究 博士研究生魏一蕾 专 业 妇产科学 指导教师孔北华教授 合作导师 郑文新教授 中文摘要 研究背景 子宫内膜癌(Endometrial Carcinoma，EC)是妇科最常见的恶性肿瘤，近年 来其发病率逐年升高，且有年轻化的趋势。根据临床表现、病理诊断、流行病学 及分子机制的不同，子宫内膜癌被分为两型，I型子宫内膜癌，即子宫内膜样癌 (Endometrial Endometrioid Carcinoma，EEC)，而子宫内膜浆液性癌 (Endometrial Serous Carcinoma，ESC)是典型的II型内膜癌，其发病率虽仅 占内膜癌发病率的10—15％，但分化差，侵袭性高，发现时多为晚期，预后不良， 占到内膜癌死亡率的40％，其高死亡率与多数病例无法早期发现有直接关系，早 期发现的ESC，病灶局限于宫体且无明显肌层浸润的，总体生存率达83一100％。相 对于机制较为清楚的I型内膜癌，目前对ESC机制的了解仍十分有限。ESC的发 生发展过程可被概括为从正常静止期内膜(Resting Endometrium，RE)到癌前病 变子宫内膜腺体异常增生(Endometrial Glandular Dysplasia，EmGD)，再进一 步发展为其早期未浸润阶段子宫内膜上皮内癌(Endometrial Intraepithelial Carcinoma，EIC)，最终发展为典型ESC的过程。研究表明，7粉是Esc中最常 见的突变基因，突变率达90％以上，其在肿瘤发生发展过程中起到了重要作用。 ESC中其他常见的分子改变还包括HER2／neu过表达(50％以上)、E一钙黏蛋白 (E—cadherin)缺失(62％)、P16过表达(92％一100％)、IMP3过表达(91％)等。 由于早期发现的ESC预后往往较好，所以早发现早诊断成为其治疗的关键。 最新的ESC转基因小鼠模型(Genetically Engineered Mouse Models，GE删s) 1 万方数据 山东大学博士学位论文通过特异性敲除子宫内膜上皮细胞却船基因，成功模拟了人类Esc的发生发展 山东大学博士学位论文 通过特异性敲除子宫内膜上皮细胞却船基因，成功模拟了人类Esc的发生发展 过程，不但形成了典型的ESC病变，还包含一系列可识别的与人类疾病过程相似 的早期病变，如癌前病变EmGD、早期未浸润病灶EIC等。该模型的建立进一步验 证了P53蛋白表达异常在ESC发生发展过程中的重要作用，同时为ESC的机制研 究提供了非常重要的工具。 高迁移率族蛋白A2(High—mobility group A2，删GA2)是一种能与DNA中 AT富集序列特异性结合的非组蛋白分子，可通过改变DNA构象，介导转录调控， 因其分子量小，在聚丙烯凝胶电泳中迁移率高而得名。硎GA2在胚胎组织中高表 达，而在正常成人组织中基本不表达。近年来的研究表明，删GA2在多种恶性肿 瘤组织中存在过表达的现象，如胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、浆液性卵巢癌等，是 一种癌胚蛋白。 之前有研究表明，删GA2在子宫内膜癌肉瘤中也存在过表达现象，但其在ESC 中的表达情况及是否起到促癌作用目前未有研究。因此本课题主要致力于研究 删GA2在ESC中的表达情况、发生发展过程中的作用以及是否具有早期诊断价值。 研究内容分为以下两部分： 一．删GA2在子宫内膜浆液性癌中的表达情况及其促癌作用 二．HMGA2在子宫内膜浆液性癌中的早期诊断价值