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中药生产工艺变更分类及申报要求 2017年10月19日 1.Ⅰ类变更分类 药材前处理工艺变更分类： （1）不含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。 （2）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。 （3）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。 1.Ⅰ类变更分类 提取纯化工艺变更分类： 包括但不限于以下变更内容： （1）药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液中的固形物及指标成份含量不变。 （2）不含挥发性成份、热敏性成份的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由“多次提取的提取液合并浓缩”变更为“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”，或由“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”变更为“多次提取的提取液合并浓缩”。 （3）不含挥发性成份、热敏性成份的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降低受热温度。 （4）不含挥发性成份、热敏性成份的几种浸膏（包括药粉与浸膏），由“几种浸膏共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”变更为“分别干燥”，或由“几种浸膏分别干燥”变更为“共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”。 （5）因生产设备、规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间的变更，或浓缩、干燥所需时间等参数发生变更。 （6）在其他工艺参数不变的情况下，变更醇沉或水沉的时间，但醇沉或水沉上清液的相对密度、固形物及指标成份含量等不变。 1.Ⅰ类变更分类 成型工艺变更分类： 包括但不限于以下变更内容： （1）不含挥发性成份、热敏性成份的中药变更干燥工艺，缩短受热时间或降低受热温度，如常温干燥变更为减压干燥、流化床干燥。 （2）口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序发生变更。 （3）变更混合工艺步骤中混合设备类型及参数，混合均匀度符合要求。 （4）缩短制粒工艺的受热时间或降低受热温度，如湿法制粒、一步制粒、干法制粒之间的变更。 （5）变更湿法制粒工艺中粘合剂乙醇溶液的浓度。 （6）增加药液普通过滤工序，或者变更药液普通过滤的滤材材质、孔径及过滤次数等，且相关检测及固形物、指标成份含量等不变。 （7）挥发油的处理由喷入变更为β-环糊精包合后加入。 （8）丸剂制丸方法的改变，如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变，或由手工泛丸变更为机器制丸。 （9）丸剂、胶囊剂、片剂增加抛光工序。片剂包衣由包糖衣工艺变更为包胃溶型薄膜衣工艺。 （10）胶囊剂填充工艺变更，如由粉末填充改为制粒后填充。 （11）不含挥发性、热敏性成份的口服液体制剂，由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺，或增加湿热灭菌工序。 （12）滴丸滴制过程中变更加料顺序，降低配料温度、滴制温度、冷凝液温度，变更滴距。 （13）包装工序中增加填充惰性气体步骤。 1.Ⅰ类变更申报资料要求 1．品种概述 （1）申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及历次补充申请及最近一次再注册的情况等内容。 （2）简述变更事项 若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。 2．变更内容及变更理由 以文字描述的方式说明变更前、后生产工艺过程。以文字描述或列表的方式提供各步骤的主要变化（包括批量、设备、生产方式方法、工艺参数、辅料种类及用量等的变化）及原因。应同时说明关联变更的具体事项和理由，提供制剂处方、药品规格等信息，明确说明制剂处方、药品规格是否发生变更。 1.Ⅰ类变更申报资料要求 3．生产工艺变更研究 （1）变更的合理性评价和风险分析 基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。 （2）变更研究 ①生产工艺 完整描述变更后的生产工艺及主要工艺参数。 ②工艺研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择依据和优化过程。列出相应的工艺步骤及主要工艺参数控制范围，并提供详细的工艺路线、工艺方法、工艺参数界定，或辅料种类和用量筛选的研究资料。如果涉及中间体质控的变更，应列出相关中间体的控制标准。涉及辅料变更的，应列出辅料的来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息；对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。 1.Ⅰ类变更申报资料要求 ③生产工艺验证和中试生产数据 结合变更情况，简述生产工艺验证情况。如果仅涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 提供3批能够代表生产实际情况的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。 （3）药品标准和质量研究 ①药品标准 提供药品药品标准草案及起草说明，说明各质控项目设定的考虑，总结