儿童用药物非临床安全性评价.docxVIP

发布日期 栏目 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 标题 儿童用药物非临床安全性评价 作者 王庆利 彭健 胡晓敏 部门 正文内容 审评二部 药理毒理组 王庆利, 彭 健, 胡晓敏[声明] 本文仅代表作者的学术观点，不能被理解为药品审批的管理要求。 ??? 目前，大多数药物的说明书中缺少充分的儿童用药信息，由美国儿科学会进行的调查显示，医师案头手册（Physician’s Desk References, PDR）中的大部分药物缺少儿童用药的安全性和（或）有效性信息。到目前为止，主要是由成年动物和成人研究的安全性资料支持儿童用药，但并不足以能评估药物对儿童人群特定发育过程中可能存在的影响，而且有些影响难以在临床试验中或通过常规的上市后监督来发现，因而需要进行幼年动物的非临床安全性评价。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已经发布了供企业参考的儿童用药物非临床安全性评估企业指导原则草案（FDA. Guidance for Industry：Nonclinical safety evaluation of pediatric drug products (Draft). 2003），欧洲医药评价署（European Medicines Agency，EMEA）也开始重视该问题，拟于近期发布相关考虑要点（见：EMEA. EMEA/CPMP/SWP/3404/01: Concept paper on the development of a committee for proprietary medicinal products (CPMP) note for guidance on the need for preclinical testing of human pharmaceuticals in juvenile animals. 2001）。本文参考FDA的指导原则草案，对幼年动物安全性评价的一般性考虑、与临床研究对应的幼年动物研究的时间安排、试验设计和评价等方面进行讨论，以期为我国儿童用药物非临床安全性研究与评价提供参考，为将来制定我国的相关指导原则积累经验。??? 幼年动物非临床安全性评价重要性的一般考虑 对于何种情况下需要进行幼年动物的非临床安全性评价，国际上尚未达成科学共识。目前认为，对于已批准在成人中使用而拟用于儿童病人的“老药”，或一开始即为儿童应用开发的新药，如果出现无法在儿童临床试验中充分、安全并合乎伦理学地进行评估的安全性问题，或已有的非临床或临床资料不足以支持儿童病人安全用药时，进行幼年动物毒理学研究是重要的。1 儿童与成人间药物安全性特征的差异 一些用于成人的药物，在儿童中应用时会显示不同的安全性特征。儿童和成人间内在的差异，可能导致儿童中出现一些在成人中观察不到的毒性或耐受力，这可能与多种因素有关。如出生后生长和发育，可影响药物的处置和作用，相反，发育过程易于受到药物的影响或破坏。对乙酰氨基酚和氯霉素是成人和儿童中出现药物毒性差异的典型例子，由于儿童谷胱甘肽循环的速度较快，硫酸化作用较强，使得幼童对对乙酰氨基酚急性毒性的敏感性要远低于成人。因此，儿童对过量对乙酰氨基酚代谢和解毒的能力较成人强。与此相反，由于新生儿中氯霉素的半衰期(t1/2 = 26 h) 长于成人(t1/2 = 4 h)，使得新生儿的暴露量增加而导致婴儿死亡（见：Hardman J G, et al. Goodman Gilman’s The Phamacological Basis of Therapeutics, 9th Edition. New York: McGraw-Hill, 1996. 1124-1153.）。由于成人和儿童间存在的差异可能会影响到药物安全性，因此用于评估药物对儿童潜在毒性的动物资料具有重要价值。2 幼年动物研究的预测能力 幼年动物实验是评估受试物对动物出生后生长和发育的影响，而非临床发育毒性研究通常关注出生前发育，对出生后的影响仅进行有限的评估。一些幼年动物（如啮齿类动物，家兔、犬、非人灵长类动物）的发育特征总体上与儿童相似，是评估药物对儿童人群影响的合适模型。在出生后发育明显的器官系统，被认为是儿童中最易受药物毒性影响的器官系统。因此，对出生后的发育毒性是主要的担忧。儿童在生长和发育成熟过程中，许多器官系统的结构和功能特征与成人明显不同，这些器官系统包括：(1) 大脑，在青春期脑中神经发育持续进行[1]; (2) 肾脏，大约在1 a时功能达到成人水平（见：Macleod S M, Radde I C. Textbook of Pediatric Clinical Pharmacology. Littl