磷酸氯喹的生产工艺原理.pptVIP

第九章 磷酸氯喹的生产工艺原理;主要内容;第一节 概述; 理化性质 本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。熔点192~195℃.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中几乎不溶。 用途 主要抗疟药之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作用。 副作用 有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应;第二节 合成路线及其选择;亲电试剂Ⅰ和Ⅳ强弱比较：电子云密度低的亲电性较强 Ⅰ中的N原子和4-Cl都使C4的电子云密度降低，Ⅰ比Ⅳ的亲电性强 ;亲核试剂Ⅱ和Ⅲ的强弱比较：电子云密度较高的活泼（-NH2） Ⅲ中是喹啉环上N原子的吸电子效应，降低氨基上N原子的电子云密度；Ⅱ中烃基的给电子效应，增加氨基上N的电子云密度，Ⅱ比Ⅲ的亲核性强 综上所述，选用第一条合成路线 ;一、二氯喹啉的合成路线 ;1.丁酮二酸二乙酯法 ：总收率28.9%，;2. 乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75~78% ;3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%;二. N-(4-氨基戊基）-二乙胺的合成;1.糠醛-氢氧化法;2.糠醛-肟氧化法 羟胺价格较贵;3.乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法;4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法;第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程;2.反应条件及影响因素 配料比：氯仿：乙醇钠 = 1:3 （1）二氯卡宾易和水反应，生成CO、HCOOH、HCl，反应应控制氯仿的含水量 （2）卡宾反应为放热反应，控制反应温度55~60℃ （3）pH值控制在9~10，pH＞10时应补加氯仿；pH6.5~7.5，达反应终点 3.工艺过程（P165） ;二. 间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备;再一次单分子亲核取代反应（SN1）;第二阶段：单分子消除（E1）;第三阶段：亚胺基亲核加成反应（AN）;2.反应条件及影响因素 配料比：原甲酸三乙酯稍微过量5%，保证收率提高；丙二酸二乙酯过量20%，保证反应速率 催化剂：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1） 含水量：反应的进行水分影响SN1和AN 反应温度和时间： 3.工艺过程;三.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备 1.工艺原理：加成消除过程;2. 反应条件及影响因素 反应温度： 反应时间： 导热介质的用量： 3. 工艺过程 ;四.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸的制备 1.工艺原理 碱性水解：双分子亲核反应，不可逆 ;酸性水解：双分子亲核取代反应，可逆 质子氢进攻羰基氧，（R）位阻较大，酸性水解不易进行 ;2.反应条件及影响因素 生产中一般采用酸水解，因为碱水解完毕后，需加酸中和才能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。 酸水解:酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大，会发生逆反应（酯化反应)，必须控制酸的浓度。 3.工艺过程;五.7-氯-4-羟基喹啉的制备 1.工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应 羧基附近有强吸电子基时，反应更易于进行 ;7-氯-4-羟基喹啉的脱羧反应： 2.反应条件和影响因素 温度：影响脱羧反应的速度 传热介质的用量： 搅拌 3.工艺过程;六. 二氯喹啉的制备 1.工艺原理：双分子亲核取代反应（SN2) ;2.反应条件及影响因素 卤化剂的选择：氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷（液体，加料方便，良好溶剂） 投料比：7-氯-4-羟基喹啉：POCl3 = 1 :1.01 溶剂：氯仿，甲苯，苯，石蜡油等 反应温度：95~100℃ 水分：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应避免水的引入;第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程;2.反应条件合影响因素 催化剂：种类及用量 酸的用量： 通氢速率： 反应时间： 3.工艺过程;二. 5-溴代-2-戊酮的制备;2.反应条件及影响因素 投料比：反应速率受γ-乙酰正丙醇和溴化氢浓度的影响，γ-乙酰正丙醇：NaBr：浓硫酸 = 1:1.3:1.76 浓硫酸的加入速度 反应温度：温度过高，将会发生脱水反应 3.工艺过程;三. 二乙胺基-2-戊酮的制备 1.工艺原理：胺化反应，SN2;2.反应条件和影响因素 配料比：5-溴代-2-戊酮：二乙胺 1:2 反应温度：放热反应，严格控制反应温度 温度过高导致可能发生的副反应（消除反应） 水分的影响：严格控制水分 ;3.工艺过程 4.使用5-氯代2-戊酮代替5-溴代-2-戊酮的条件 氯原子的化学活性不如溴原子，反应速率较慢，需加压或者提高反应温度;四. N-（4-氨基戊基）-二乙胺的制备 1.工艺原理;2.反应条件及影响因素 催化剂：雷尼镍 溶液 反应温度 3.工艺过程;第四节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程;生成的7-氯-4-苯氧基喹啉盐酸盐的共轭效应（吸电子）比二氯喹啉强，活性也