合理使用TNF拮抗剂 考.pptVIP

合理使用TNF拮抗剂 内容 药物结构 用药方法 临床疗效和安全性 获得性耐药 内容 药物结构 用药方法 临床疗效和安全性 获得性耐药 TNF-a拮抗剂 药物结构 药物结构 中和/非中和抗体 内容 药物结构 用药方法 临床疗效和安全性 获得性耐药 用药方法 与MTX联用 内容 药物结构 用药方法 临床疗效和安全性 获得性耐药 全球专家共识 临床疗效 临床疗效 安全性 中国是结核大国 结核病人数居全球第二 活动性肺结核患病率为367/10万 大部分是结核隐性感染 TNF单抗发生结核的风险增加 TNF单抗发生结核病的风险远高于可溶性受体-抗体融合蛋白，其原因可能与下列因素相关： TNF正常的生理浓度，有利于维持机体的抗感染作用 TNF是维持肉芽肿形成关键因子 TNF单抗能杀伤TNF阳性细胞，如巨噬细胞、激活T细胞等 ，具有更强烈的细胞免疫抑制作用 过度抑制TNF可能是造成感染（包括结核）多发的原因 内容 药物结构 用药方法 临床疗效和安全性 获得性耐药 获得性耐药 获得性耐药是抗菌药物研究常用的概念 在风湿病领域中，许多研究者将 “使用剂量增加”或“缩短给药间隔”定义为获得性耐药 获得性耐药 获得性耐药 获得性耐药 总 结 依那西普（益赛普）是全人的TNF拮抗剂 依那西普（益赛普）与MTX有协同作用，也可单独使用 三种TNF拮抗剂治疗RA,AS疗效相似 起效迅速，有效缓解症状，可减慢RA病人的影像学进展 英夫利西单抗的结核发病率和发病速度明显高于依那西普 依那西普（益赛普）很少发生获得性耐药 益赛普 生物靶向 全人关怀 TNF拮抗剂，如果按照人源化程度来分类，可分为三类即人鼠嵌合、人源化和全人。 嵌合型以及人源化型，由于含有鼠源成份，所以容易诱导人体产生相应的抗体，即抗抗体。嵌合型的代表药物是英夫利西，产生抗抗体的比例是15%-50%，这些抗抗体是中和性抗体，即抗抗体与英夫利西结合后，英夫利西就不能再与TNF-?结合，从而降低英夫利西的疗效。为了提高疗效，英夫利西需要提高剂量，或缩短给药间隔。 益赛普相应抗抗体的发生比例约为5-10%，但这种抗抗体大都不是中和性抗体，中和抗体小于1%，，就是说抗抗体结合益赛普后，不会影响益赛普与TNF的结合。 依那西普 是以基因工程技术融合了人类肿瘤坏死因子2型受体与人类IgG1的Fc部位。它能竞争性结合TNF，阻止TNF结合到细胞表面与TNF受体结合，从而使ＴＮＦ失去生物活性。与天然的TNF受体相比，构建的融合蛋白更加稳定，而且增加了半衰期。 英夫利西是美国Centocor公司开发的一种人鼠嵌合拮抗TNF-α的单克隆抗体，它能与TNF-α结合并抑制TNF-α的活性。该抗体30%为小鼠蛋白，而70%为人的蛋白序列。 1.抗抗体为什么会产生：因为有异体蛋白成分存在，机体自然的免疫功能就会对这些异体成份产生免疫应答，有针对性的产生抗体，这种针对单抗或受体型重组蛋白产生的抗体就称为抗抗体。 2.抗抗体产生部位：抗抗体产生部位由异体蛋白存在部位决定。抗抗体对人鼠嵌合型单抗的产生抗体的部位是可变区，该区也是该类药物发挥作用的功能区。抗抗体对可溶性受体产生的部位是P75受体和Fc结合部位，即铰链区。 3.中和抗体和非中和抗体概念。抗抗体产生后，一旦与功能区结合，功能区被抗抗体封闭，就会影响药物疗效，这种能影响药物疗效的抗抗体就称为中和抗体。反之，抗抗体产生后，与靶点结合（铰链区），但该区被抗抗体封闭后，很少影响药物的功能区（p75受体部分），药物仍然能发挥药理作用。这种很少影响药物活性的抗抗体称为非中和性抗体。 2008年的欧洲风湿病年会上报道了一项法国为期3年的前瞻性研究结果，研究时间是2004-2006年，涉及法国共计490个临床科室，结果显示依那西普的结核发生率与自然人群相似，英夫利西的结核发生率是依那西普的约12倍。法国这项大型前瞻性研究清晰地表明单抗类TNF拮抗剂发生结核病的风险远高于可溶性受体-抗体融合蛋白。 这篇发表在权威的《ARTHRITIS RHEUMATISM》杂志上德文献同时指出：英夫利西结核感染大都发生在治疗的头3个月，可能与激活隐性结核感染相关；而依那西普相关结核发生提示是以新感染病例为主。 这是另一项研究，所用数据来自瑞士的生物制剂数据库。这张幻灯显示了药物剂量随疗程(横坐标)延长而增加的增幅曲线(纵坐标)。结果显示， 1. 治疗1年后，英夫利西剂量平均增加12% 2. 治疗2年后，英夫利西剂量平均增加18% 3. 依那西普或Adalimumab的剂量增幅呈负增长趋势，尽管三种药物在各观察点上的剂量增幅差异均未达到统计学显著意义。 随着用药时间的延长,益赛普的用药量有下降趋势,而且国内已经看到这样的现象,病人在疾病得到控制后能逐渐减少益赛普用药剂