细胞应激是2012.pptVIP

细胞应激反应的特点和基本模式 HSP的分类 按照分子量分： Hsp110，Hsp90，Hsp70以及小分子量的Hsps 按生成方式分： 组成型和诱导型 与热应激关系最为密切的是诱导型的Hsp70。 HSP的结构 氧自由基的生成 ROS激活的信号转导通路 紫外线、电离辐射、活性氧、细胞因子等 应激原 ? ? Rac, cdc42 Ras PAK/GCK ? MEKK1/2 MEKKs Raf MAPKKK ? SEK1/JNKK MKK3/6 MEK1/2 MAPKK ? SAPK/JNK p38MAPK ERK1/2 MAPK ? c-Jun等 ATF-2 CHOP等 c-Myc等 转录因子 Nrf2 -- 参与氧化应激的重要转录因子 在生理条件下，Nrf2与Keap1结合被扣押在胞浆，并易于被泛素化降解，因此Nrf2蛋白的半寿期只有20分钟，在细胞内维持低水平。 在氧化应激过程中被激活的一些蛋白激酶，如ERK和p38以及PKC等可使Keap1和Nrf2磷酸化。导致二者结合的亲和性下降并与其解离，之后Nrf2转入核内与靶基因启动子中的抗氧化反应元件（antioxidant response elements，AREs）相互作用，调节血红素加氧酶-1、谷胱甘肽S-转移酶A2和NAD(P)H醌氧还酶-1（NQO1）等靶基因的转录。 氧化应激也可以诱导细胞凋亡。如激活的JNK可通过激活转录因子AP-1, 上调具有促凋亡作用的基因表达，诱导细胞凋亡。JNK还能通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。 NF-?B也也可通过上调其具有促凋亡作用的靶蛋白，促进细胞凋亡。 高浓度的ROS可攻击各种细胞成分, 直接造成细胞结构损伤和功能代谢障碍，诱导细胞凋亡或死亡。 三、低氧性应激(hypoxia stress) 单纯性的缺氧或缺血缺氧可诱发缺氧性应激反应 研究背景 （四）内质网应激（endoplasmic reticulum stress） （五）基因毒应激（genotoxic stress） 诱导凋亡 ◆细胞凋亡的意义 应激反应通路间的串话（cross-talk） 1. P53诱导的细胞凋亡 如果的DNA损伤严重, 不能修复，已磷酸化的P53在其 Ser46位可被进一步磷酸化。之后P53可诱导多种促细胞凋亡相关的基因，如Bax、Fas、p53 诱导蛋白（PIGs）、死亡受体5(DR5)等的表达，以及下调抗凋亡成员Bcl2和BclXL的表达，导致细胞凋亡。 2. P53非依赖性细胞凋亡 NF-?B也能诱导促凋亡蛋白，如Fas、DR4和DR5的表达，从而发挥促细胞凋亡作用。 JNK MAPK家族成员，包括ERK、JNK和p38通路 PI-3K/AKT信号通路 PLC-PKC通路， PLC-Ca2+通路 激活鞘磷脂酶（SMase） 鞘磷脂 SMase 神经酰胺 磷酸胆碱 + 鞘磷脂－神经酰胺通路 介导多种受体和环境应激在细胞内的信号转导。 鞘磷脂酶（SMase） Smase 中性Smase (细胞膜上) 酸性Smase (溶酶体)。 ERK通路 细胞凋亡 促进细胞增殖炎症反应 SAPK/JNK 氧化应激激活的转录因子Nrf2 上述信号转导通路能够激活多种转录因子，如Nrf-2、NF-?B、AP-1、ATF-2、NF-IL6等。诱导MnSOD、CAT和GSH-Px等的表达，从而清除ROS，具有特异性细胞保护作用。 NF-?B还能上调多种抗凋亡基因，如Bcl-XL, c-FLIP , cIAPs等的表达，发挥抗凋亡和促细胞存活的作用。 氧化应激激活的靶基因及生物效应 氧化应激后细胞的命运（存活还是死亡），取决于ROS的浓度、细胞的功能状态和整体的环境 由于在多种应激原（如低氧、基因毒）作用和炎症、缺血再灌流损伤等病理生理过程中都有ROS和自由基的生成增多，而在应激反应中涉及的基因几乎都受细胞氧还状态所影响。因此氧化应激反应是多种细胞应激反应中最中心的通路，参与了缺血再灌流损伤、炎症、肿瘤、衰老以及多种疾病，如帕金森氏病、Alzheimer病、艾滋病、糖尿病血管并发症、心脑血管病等重要疾病的发生和发展过程。 细胞反应 缺氧 激活HIF-1和相关信号转导通路 低氧感受器 提高机体耐受缺氧能力 低氧应激 低氧感受器 1.含血红素蛋白假说 2.氧敏感性离子通道假说 3. NAD(P)H氧化酶复合物学说 4.线粒体逸出活性氧假说 5.氨基酸羟化酶学说 6.乙酰转移酶学说 7. NO和CO学说 Epo VEGF GLUT3 ADM 缺氧诱导因子 VH