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肝性脑病第二期 第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高、 扑翼样震颤 (昏迷前期) 肝性脑病第三期 第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁 (昏睡期) 肝性脑病第四期 第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒 (昏迷期) 严重肝病 (severe liver diseases) 脑病 (encephalopathy) ？ 肝性脑病的发病机制 多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。 （一）肝性脑病的生化机制 1．氨中毒（ammonia intoxication）学说 血氨来源和去路呈态平衡 肠内生成的氨经门静脉入肝 鸟氨酸循环生成尿素而被解毒。 肝脏功能严重受损 尿素合成功能障碍 血氨水平升高 通过血脑屏障进入脑组织 干扰了脑细胞的功能和代谢 引起脑功能障碍。 Severe hepatic dysfunction NH3 production NH3 clearance HE Hyperammonemia 鸟氨酸循环障碍 琥珀酰精氨酸 精氨酸 鸟氨酸 瓜氨酸 酶 氨+CO2 氨甲酰 磷酸盐 尿素 肝严重受损，底物 ATP 酶活性 肝功能不全时血氨清除减少 Liver failure 肝衰竭 肠道protein、尿素 NH3 NH3 urea × Blood NH3↑ Brain NH3↑ ↑ 2．假性神经递质（false neurotransmitter）学说 食物中的酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸 肠道细菌脱羧酶的作用 转变为酪胺和苯乙胺 在脑内经羟化酶的作用形成鳢胺（β－羟酪氨）和苯乙醇胺 化学结构与神经递质去甲肾上腺素（称为假神经递质） 假神经递质使大脑皮层产生异常抑制 昏迷。 HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HO CHCH2NH2 去甲肾上腺素 noradrenaline 苯乙醇胺 phenylethanolamine 多巴胺 dopamine 羟苯乙醇胺 octopamine 真递质 FNT Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭 Octopamine phenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 ?-羟化酶 FNT取代NT的部位 脑干网状结构上行激动系统 嗜睡，昏迷 锥体外系黑质-纹状体 扑翼样震颤 性格行为改变 3．血浆氨基酸失衡（abnormal plasma amino acid）学说 肝功能衰竭时胰岛素在肝内灭活作用降低，血浆中高浓度的胰岛素促进支链氨基酸进入肌肉组织，导致血浆中支链氨基酸含量降低。 患者血浆中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸增多；支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少，两种氨基酸代谢呈不平衡状态。 脑中增多的色氨酸可衍生出更多的对中枢神经有抑制作用的5－羟色胺，5－羟色胺有拮抗去甲肾上腺素的作用，出现意识障碍与昏迷。 liver failure 肝衰竭 胰高血糖素glucagon↑ 蛋白分解代谢↑ 胰岛素insulin↑ utilization BCAA↑ AAA catabolis↓ Blood AAA↑ Blood BCAA↓ 氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance) 肌肉 肝、肌肉 肝 4．γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）学说 在正常情况下，脑内GABA由突触前神经元利用谷氨酸合成，在中枢神经系统内分解。中枢神经系统以外的GABA系肠道细菌分解的产物，GABA被吸收入肝脏进行代谢。血液中的GABA通常是不能穿过血脑屏障的，不参与神经系统的神经生理过程。 肝功能衰竭时，GABA过多地通过肝脏或绕过肝脏进入体循环，使血中GABA浓度增高，通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，导致神经元突触后膜上的GABA受体增加并与之结合，使细胞外氯离子内流，神经元即呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制。 GABA作用示意图 GABA进入脑内，与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外Cl-内流，使神经元呈