药物毒没代动力学.ppt

谷胱甘肽在对乙酰氨基酚与肝蛋白共价结合的保护作用 ●遗传生理因素： 动物的物种、性别、年龄等。常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。 ●环境因素： 代谢酶的诱导和抑制。通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰药物的生物转化。另外，有营养状态、疾病等因素对代谢酶的活性也有影响。 （四）生物转化的影响因素 P-450 底 物 抑制剂 诱导剂 CYPlA2 乙酰苯胺，咖啡因 a 荼黄酮 焦牛肉，吸烟 CYP6 香豆素，丁二烯 二乙二硫氨甲酯 苯巴比妥(PB) CYP2B6 环磷酰胺 邻甲基苯海拉明 未知 CYP8 酰胺咪嗪 槲皮素 未知 CYP9 双氯高灭酸，苯妥英 苯磺唑酮 利福平 CYP2Cl9 安定，环已烯巴比妥 反苯环丙胺 利福平 CYP2D6 异喹呱 氟西汀，洛贝林，奎尼丁 未知 CYP2E1 乙醇，亚硝胺 氨基三唑，二甲亚砜 乙醇，异烟肼 CYP4 尼非地平，二氢吡啶 乙炔雌二醇 地塞米松，PB，利福平 人肝主要P-450底物、抑制剂和诱导剂举例 ●肝微粒体酶： 主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化N、O-去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。 ●非微粒体酶： 存在于细胞浆（醇脱氢酶、醛氧化酶）、线粒体（胺氧化酶）、血浆（酰胺酶、胆碱脂酶）。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。 ●肠道菌丛的酶系统： 肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解，形成肠-肝循环（enterohepatic circulation）。 （五）主要的酶系统及部位 Fe3+ Fe3+ Fe2+ Fe2+-O2 Fe2+-O2- Fe3+-O D P-450 H OH P-450 P-450 P-450 P-450 P-450 H D D D D H H H H O2 eˉ eˉ 2H+ H2O (1) (2) (3) (4) D （结合） （活化） （加氧） （药物氧化） D 药物（毒物）RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应 RH +O2 ROH +H2O NADPH + H+ NADP+ 谷胱甘肽-S-转移酶(GST)催化的反应 四、排泄（excretion） （一）概念 药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除（elimination）。 肾脏排泄： 胆汁排泄： 其它途径排泄：汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。 1．肾脏排泄 （二）主要排泄途径及其影响因素 (1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。受蛋白结合率影响 (2)肾小管分泌：两个主动转运系统——弱酸性分泌系统和弱碱性分泌系统。均为非特异性，可发生竞争性抑制（丙磺舒和青霉素联用）。不受蛋白结合率影响 (3)肾小管的重吸收：主要以简单扩散方式。脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢——尿液pH影响药物重吸收。 肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收的总和 Liver Gut Feces excretion Portal vein Bile duct ⑴阴离子（有机酸类）转运系统 对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等 ⑵阳离子（有机碱类）转运系统 奎宁、红霉素等 ⑶中性化合物转运系统 强心苷等 2．胆汁排泄 存在同类药物相互竞争及肝肠循环 药物 皮肤,肌肉,舌下,肺,静脉, 胃肠道 药物效应及不良反应与下列因素有关 靶细胞中药物的浓度 ★血药浓度 给药剂量 因此，借助血药浓度的测定来反映靶细胞中药物量的变化是可行的。 代谢动力学：描述不同剂量下药-时曲线的特征，用数学原理和方法研究目标物体内含量随时间变化的规律。 第四节 药物毒代动力学 药物的体内过程及作用部位药物浓度变化 血药浓度mg/l 时间 残留期 持续期 药峰时间 潜伏期 药峰浓度 最低中毒浓度 最低有效浓度 安全范围 血管外单次给药的药-时曲线 吸收、分布、消除 分布、消除 消除 药-时曲线的意义： 通过药-时曲线的形态可以用数学的方法拟合出该药物的动力学模型。 可以用数学的方法计算出吸收、分布和消除过程动力学的参数。如药峰时间(Tmax)、药峰浓度(Cmax)、时量曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积(Vd)、半衰期(T1/2)、清除率(