基于受体结构药物分子设计.pptVIP

完成单位 北京大学 北京大学 北京大学 上海药物所 上海药物所 上海药物所 上海药物所 上海药物所 军科院药物所 军科院药物所 北京大学 从头设计 虚拟筛选 靶标 NS3-NS4A EGFR NS3-NS4A 钾离子通道 钾离子通道 乙酰胆碱酯酶 分泌酶 MMP FKBP12 BCL-2 磷脂酶A2 疾病 丙型肝炎 肿瘤 丙型肝炎 心率失常 心率失常 老年性痴呆 老年性痴呆 肿瘤 神经系统 肿瘤 关节炎 研究方法 虚拟筛选 虚拟筛选 药效团模型 3D-QSAR 虚拟筛选 虚拟筛选 虚拟筛选 ZBG设计 从头设计 虚拟筛选 3D-QSAR 国内药物设计部分成功的例子 * * * * * * * * * * * * * * * * * 分子对接 分子对接的分类 1.根据对接过程中是否考虑研究体系的构象变化，将其分为： 刚性对接：连接体系的构象在对接过程中不发生变化； 半柔性对接：在对接过程中研究体系中的配体构象允许在一定范围内变化； 柔性对接：连接体系的构象在对接过程中可自由变化。 2.根据对接时配体分子的形式分: 整体分子对接：运用特定搜索算法考察配体分子在受体的结合部位，根据评分函数找出最优组合方式； 片段对接法：将配体分子视为若干片段结构的集合，先将其中一个或机构基本片段放入结合空腔，然后在活性部位构建分子的其余部分，最终得到理论上最优的结合方式。 分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配 配体 受体 复合物 受体－配体的锁和钥匙模型 分子对接的基本原理 药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化 △ G = △ H - △ S T = -RT ln K 大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即： Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond Electrostatic（静电力） 目前已开发的分子对接软件有DOCK、FlexX、Affinity 等。 DOCK开发最早、运用最广泛。之前只考虑到了配体与受体的刚性对接，但随着算法的不断优化，后来开始考虑配体柔性 ； FlexX近几年发展迅速，已获得广泛应用。是一种快速、精确的柔性对接算法，在对接时考虑配体分子的许多构象。 Affinity不仅考虑了配体的柔性，而且受体的重要作用部位也可定义为柔性区域，因此计算量较大，比较适合深入考察配体与受体相互作用模式，而不适用于基于分子对接法的三维数据库搜索。 DOCK进行药物设计的基本步骤： 结合部位模拟，即应用程序产生一个填充受体分子表面的口袋或凹槽的球集，然后将其整理成一系列的假定结合位点 评价打分，打分函数有基于经验的回归参数的方法；基于分子力场的方法和基于知识的方法、基于知识的打分函数 。 在假定的结合位点上，应用一组球集表示配体，按照匹配原则确定配体与受体的作用位点，一般要求4个以上匹配点 受体的活性位点 配体 有效匹配的距离图集 受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为这个图集的一个最大团(clique) Oh boy! What a perfect match 这类方法首先要建立大量化合物（例如几十至上百万个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接（docking），通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子（前50名或前100名） 对接方法尚需解决的问题： 分子的柔性 溶剂化效应 打分函数 2.2 虚拟筛选 定义：一般把基于分子对接的数据库搜索方法称为虚拟筛选，但实际应用中只要是通过某种提问形式进行数据库搜索的方法都可以统称为虚拟筛选。 意义：大大提高了筛选化合物的速率和效率，缩短新药研究的周期，大大节省了经费了开销。 2.2 虚拟筛选的具体流程 包括4个步骤：受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛选和命中化合物的后处理。 第一步，受体模型的建立： 蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库中直接下载使用；也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模建而得 1）大分子结构获取 2）接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要 一种是直接从配体－受体复合物结构中抽出； 选择口袋