肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈[1].pptVIP

CAP/IASLC/AMP联合发布更新的肺癌患者分子检测指南 本次更新的指南将分子标志物分为3类： 1.必须检测的分子标志物：包括EGFR，ALK和ROS1，对于肿瘤组织中含有腺癌成分的肺癌患者，要进行常规检测 2.应该检测的分子标志物：包括BRAF，MET，HER2，KRAS和RET，大的靶向测序panel应该包括这些基因，检测结果可以指导患者参加临床试验，但对于只能进行单基因检测的实验室，不推荐常规检测。 3.正在研究中的潜在分子标志物：目前不推荐临床常规检测。 Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment with Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors - Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol. 2017 1992年，Tasuku Honjo 团队从凋亡的B细胞系中首次克隆了PD-1 1999年，Honjo团队发现PD-1敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状，这一工作清楚阐述了PD-1基因的免疫抑制功能 1999年，陈列平首次克隆并鉴定了人类B7-H1； 2000年，Gordon Freeman证明了B7-H1/PD-1的相互作用，并将这一分子改名为PD-L1；2001年，Letchman 团队发现并命名了PD-L2 2002年，陈列平团队证明了PD-L1途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制，且在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达 2006年，Johns Hopkins医院首次开展抗PD-1的临床试验 Drew M Pardoll, Nature immunology. 2012 是一种主要表达于活化的T细胞表面的288个氨基酸的受体。于1992年由Tasuku Honjo首先克隆，由于其功能与凋亡相关，所以被称为programed death 1 (PD1) receptor。 PD1广泛表达于CD4+、CD8+T细胞，B细胞、单核细胞、NK细胞和树突状细胞的表面。 其表达受IL2、7、15和21诱导。 表达于来源于淋巴造血系统的T、B、巨噬细胞、间充质干细胞和肥大细胞的表面。还表达于非淋巴造血系统的成纤维细胞、肺上皮细胞、血管内皮细胞、间充质干细胞、鳞状上皮细胞、神经元、星形胶质细胞、肝非实质细胞、胰岛细胞等。 其表达于胎盘的合体滋养叶细胞的主要功能是维持母体对胎儿免疫的耐受。 此外，PDL1还表达于角膜和视网膜色素上皮细胞，并与PD1相互作用以保证眼球不发生自身免疫反应。 原本PD-1或CTLA-4只是机体进化出来阻止淋巴细胞暴走的，要知道一旦淋巴细胞过于活力四射时，就会释放洪荒之力，误杀“吃瓜群众”正常细胞。 肿瘤君凭着特异性受体给PD-1或CTLA-4成功洗脑，而后就成功忽悠杀伤性T细胞放下屠刀、上了贼船。以后淋巴细胞对待它们也就是睁一只眼、闭一只眼了。以PD-1为例，当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤。 免疫检查点（Immunecheckpoint） 免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T 细胞过度激活导致的炎症损伤等 而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长 目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、PD-1 以及其配体PD-L1 的抑制剂 免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用 PD-1作为负性调控点，在体内与特异性配体（ PD-L1） 结合起作用，抑制T细胞增殖与功能，从而抑制T细胞的抗肿瘤作用 抗PD-1/PD-L1的抗体通过阻断肿瘤细胞中PD-L1与T细胞PD-1的结合，阻断其对T细胞的抑制，从而发挥治疗作用 多数人类实体瘤中均有PD-L1的表达。包括：泌尿上皮癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和造血系统肿瘤。 PD-L1还表达于肿瘤微环境中。 肿瘤间质和肿瘤中浸润的免疫细胞也有PDL1的表达。 肿瘤