动脉粥样硬化发机制.docVIP

动脉粥样硬化的形成和心血管事件发生的机制 安徽理工大学附属医院 李枫 动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已发现粥样 硬化性病变。而人类认识动脉粥样是一种疾病并对其发病机制进行相关研究也有 100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不 断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多，目前已成为全球人口死亡的 首位原因。 血管不只是一个简单的解剖学管道，而是有着复杂功能的器官。早在100年 前，Virchow等就认识到血管内皮细胞参与了动脉粥 样硬化的发生，并认为动脉粥 样硬化是一种增生性疾病，而Rokitanshy等学者认为粥样斑块是血栓吸收和修复的 结果。后来人们用髙脂饮食喂养动物诱发 出动脉粥样硬化，并认识到胆固醇尤其 是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)参与了动脉粥样硬化的形成。近来人们发现有诸多 炎症因子参与其疾病过 程，并认为动脉粥样硬化实质上是一种慢性炎症性疾病。 对动脉粥样硬化病变认识上的进步可能带来防治上的突破。 动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。其发病机制 的研究上有几个重要学说,从不同层面反映了动脉粥样硬化的发病基础。 1 动脉粥样硬化的发病机制 1.1 动脉粥样硬化脂质浸润学说 动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积,认为 这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程： ①动脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰 动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议。动物实验显示，给与富含胆固醇和 饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积，这些 脂 质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与 随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗 粒的 通透性增加，可明显加快LDL颗粒的沉积速度。而影响LDL颗粒沉积速度更重 要的因素是血浆LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快，就越容易发生动脉粥样硬 化,而动物实验显示如果LDL-C＜80mg/mL，则较难诱导动脉粥样硬化的产生。动脉 内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条 件。 过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除，内皮下LDL首先需 要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL，方便巨噬细胞 的识别。脂质颗粒 与蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰，而LDL的氧化修饰被认为是 动脉粥样硬化发生的重要步骤。早期内皮细胞产生的还原型辅 酶II氧化酶 （NADPH oxidases）等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下的巨噬细胞和平 滑肌细胞产生的脂质加氧酶 (LOs)、髓过氧化物酶(MPO)等也参与脂质颗粒的氧化。 ②单核细胞的粘附与迁移 正常的内皮细胞有抑制血液细胞粘附的能力。但LDL颗粒蓄积部位的内皮细胞 却需要吸引血液中巨噬细胞迁移至病灶部位吞噬和清除沉积的LDL。 病变部位的内皮细胞等表达P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳 跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子-1（VCAM- 1 ） 和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病变部位的内皮细胞上。固定在内皮细胞 的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部 位。研究显示，内皮细胞在 氧化LDL等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能够 选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙 进入内皮下并游至病灶部位。干扰素诱导 蛋白10（IP-10）等则参与T-淋巴细胞向病灶部位的趋化和迁移。 ③泡沫细胞的形成 迁移至内皮下的单核细胞随后分化为巨噬细胞，修饰的LDL颗粒在该过程中起 了重要作用。细胞表面的LDL受体是细胞摄取LDL-C的经典途径，但并不参与 泡沫 细胞的形成。先天缺乏LDL受体的个体仍然可以产生泡沫细胞。细胞表面LDL受体数 量受细胞摄取胆固醇量的调节，如果细胞摄取了足以满足其代谢需要的 胆固醇， 则LDL受体数量下调以减少甚至停止LDL的进一步摄取。研究显示，巨噬细胞表面的 清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过 清道夫受体识 别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大 量脂质蓄积而形成泡沫细胞。其它受体包括CD36等亦可能参与 氧化LDL颗粒的清除 和泡沫细胞的形成。病变部位的巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-3以及粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子可诱导巨噬细胞增殖，以加快 LDL颗粒的清除。 巨噬细胞吞噬的胆固醇可通过HD