抗生素上生产工艺.pptVIP

抗生素生产工艺 抗生素是青霉素、链霉素、红霉素等一类化学物质的总称 是生物在其生产活动过程中所产生，并能在低微浓度下有选择性地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物。具有抗菌、抗肿瘤、杀虫除草、抑制生物体中某些酶类的作用，有些还具有某些药理活性，如强力霉素——镇咳；新霉素——降胆固醇 抗生素的生产方法 生产主要采用微生物发酵法，属于次级代谢产物，少数如氯霉素、磷霉素亦可用化学合成法生产 半合成抗生素 将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法引入特定的功能基团进行分子结构改造而制成各种衍生物。如氨苄青霉素(ampicillin)就是半合成青霉素的一种。 增强抗菌力 扩大抗菌谱 对耐药菌有效 便于口服 减低毒副作用 改善药理性质、提高生物有效性 抗生素的生物来源 放线菌：链霉菌、诺卡氏菌属、小单孢菌属 真菌：青霉菌属、头孢菌属、担子菌 细菌：多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌 植物或动物：蒜?蒜素；动物脏器?鱼素 抗生素化学结构的分类 ?-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类，包含一个四元内酰胺环 氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素，既含有氨基糖苷，也含有氨基环醇 大环内酯类：红霉素、麦迪加霉素，含有一个大环内酯作配糖体，以苷键和1-3个分子的糖相连 四环类：四环素、土霉素，以四并苯为母核 多肽类：多粘菌素、杆菌肽，含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽 抗生素的作用 广谱抗生素：氨苄青霉素 抗革兰氏阳性菌抗生素：青霉素 抗革兰氏阴性菌抗生素：链霉素 抗真菌抗生素：制霉菌素 抗病毒抗生素：四环类抗生素 抗癌抗生素：阿霉素 抗生素的作用机制 抑制细胞壁合成：青霉素、头孢菌素 影响细胞膜功能：多烯类抗生素 抑制病原菌蛋白质合成：四环素 抑制核酸合成：丝裂霉素C 抑制生物能作用：抗霉素 我国抗生素工业的发展 我国1953年设计制造了4个5吨发酵罐，建立上海第三制药厂，开始生产青霉素 1957年建立华北制药厂 经40多年来发展，国外有的基本抗生素品种我国都有生产，并已研制出国外没有的抗生素——创新霉素等 截止1996年上半年，总计127个品种生产，总产量近几年3万吨，约占世界抗生素产量的1/4。 农用抗生素研究生产也获得了可喜的成绩，灭瘟素、春日霉素和有效霉素等。 抗生素的应用 医用抗生素，青霉素钾、钠等可控制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等引起的严重感染（败血症、肺炎、脑膜炎等），半合成青霉素和头孢菌素用于对付耐药性金黄色葡萄球菌，链霉素——抗G-和结核杆菌 农用抗生素，作用强、剂量小，且不易引起环境污染 抗生素剂量表示法 使用剂量不足，达不到抑菌能力，使用剂量过高，会产生毒副作用，且引起病原菌的耐药性。 故常用效价单位作为衡量抗生素的一尺度。 一个青霉素效价单位——在50ml肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌标准菌株发育的最小青霉素剂量 一个链霉素效价单位——1ml肉汤培养基中完全抑制E.Coli标准菌株发育的最小链霉素剂量 一个制霉菌素效价单位——1ml肉汤培养基中完全抑制某种酵母标准菌株发育的最小制霉霉素剂量 抗生素-次级代谢产物 抗生素是最典型、最著名的次级代谢产物 次级代谢产物又叫做分化代谢物，是在分批培养的分化期（生产期）形成的，只在产生菌的比生长速率降低时才合成 抗生素的生物合成 将养分吸收到细胞内，并把它转化为主干代谢途径的中间体 经过初级代谢途径的几步以后歧向专门抗生素合成的途径 与抗生素合成有关的初级代谢 脂肪酸代谢 氨基酸代谢 糖代谢 嘌呤和嘧啶代谢 芳香族化合物的生物合成 从C1库来的甲基 抗生素的组成 许多抗生素利用氨基酸作为建材 有些抗生素纯粹以氨基酸为组份 一些抗生素既有氨基酸，又与其他代谢物（糖、脂肪酸）结合 与青霉素合成相关的氨基酸 赖氨酸 半胱氨酸 缬氨酸 抗生素生产的工艺过程 菌种 ? 孢子制备 ? 种子制备 ? 发酵 ? 发酵液预处理 ? 提取及精制 ? 成品包装 菌 种 最早发现产生青霉素的原始菌种是点青霉，生产能力低，表面培养只有几十个单位；后来找到适合深层培养的产黄青霉菌，现在工业生产中常用菌种都是该菌的变种，发酵单位可达5-8万单位。 常用菌株有RA18(前体苯乙酸，最佳浓度1.0-1.12g/L)和国产399(前体苯乙酰胺，最佳浓度0.3g/L)、IAP-10(Q-176)、IANP8007、IANP8009、IFFI4014等。 产生菌在固体培养基上开始生长时，孢子先胀大，长出芽管并急速伸长，形成隔膜，繁殖成菌丝，产生复杂的分支，交织成网状而成菌落。分生孢子呈黄绿色、绿色或蓝绿色，衰老后变为黄棕至灰色，