《合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长》-课件设计（公开）.ppt

抗生素后效应-PAE 抗菌药作用于细菌一定时间，去除抗菌药，细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，这一段时间就是PAE PAE的概念对于理解临床用药方案很有帮助 抗菌药作用于细菌一定时间，随着抗菌药浓度降低到低于MIC水平，仍对细菌的生长有持续的抑制作用，这就是PA-SME PA-SME的意义和PAE相似 体内抗菌活性 体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床效果还受抗菌药体内代谢过程的影响 体内活性 浓度依赖的抗菌药 时间依赖的抗菌药 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 链阳性菌素 四环素类 Β内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 肟唑烷酮类 浓度超过MBC时杀菌速度和杀菌量与剂量（AUC或药物峰浓度）成正比 药物浓度超过MIC时杀菌速度与药物剂量无关与药物浓度超过MIC的时间有关 TMIC TimeMIC指药物浓度超过MIC的持续时间，是预测抗菌药物临床疗效的参数，药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90 TMIC 表示方法 血药浓度超过MIC的绝对时间 血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。 TMIC的意义 TMIC90值达到了40-50%，可以认为其 临床疗效满意 TMIC90值达到60-70%，则其疗效很好 免疫抑制患者则要求T＞MBC T＞MBC指血药浓度超过MBC90的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。 AUC和AUIC（AUC/MIC） ● 用于氨基糖苷类和氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药 ● 药效的主要预测指标是峰浓度和总浓度，即药时曲线下面积（AUC）以及AUC和MIC的比值。 ● AUIC（AUC/MIC）的值应当在30%和125%之间，比值越高，对严重感染的疗效及抑制耐药菌出现的效果更好 抗生素浓度和MIC的比较 青霉素类 头孢菌素类 克拉霉素 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 阿奇霉素 AUC/MIC T MIC AUC/MIC125:1 T MIC ?40%-50% ● 动物模型：AUIC较峰浓度/MIC 更重要 ● 临床： @峰浓度超MIC 8-10倍，有效率90% @峰浓度高MIC 8-10倍，耐药突株? AUIC=AUC/MIC 参见Forrest et al. 1993 AAC, 39, 1075 ● 浓度依赖性：氨基糖苷类，喹诺酮类，硝基 咪唑类 ● 时间依赖性：（无PAE）青霉素类，头孢菌素类，单环菌素类 ● 时间依赖性：（有 PAE）碳青霉烯类，糖肽类，大环内酯类，林可霉素类 防突变浓度（mutant prevention concentration MPC）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度； 突变选择窗（mutant selection window MSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗； 抗菌药物的防突变浓度 和突变选择窗 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。 细菌产生耐药必须满足两个条件： （1）耐药突变株的产生 （2）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。 目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增； 如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPC时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株 出现的可能性极小。 MPC正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。 传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC 时,耐药突变菌株易被诱导产生,从而导致细菌耐药; MSW理论：只有药物浓度高于MIC 并低于MPC时,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。 这种区别是非常重要的,因为传统的超过MIC 的药物推荐治疗剂量,很可能使药物浓度落在MSW 内,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC 的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集,因它可使整个病原菌群增强,同时相对地增加了耐药突变菌株数量,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。 MSW理论与传统的药效理论 MPC和MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株富集扩增“，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低MPC、窄MSW）