药物治疗药动学基础.pptVIP

新药的临床药动学研究 进食试验餐的方法 试验应从开始进食试验餐起计时，尽量排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐药在开始进食后30min内吃完，并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。 餐后服药组应在进餐开始30min后给药，用200-240ml水送服。最后对进食是否影响该药吸收及其药动学特征进行分析和小结。 * 新药的临床药动学研究 代谢产物的药动学研究 如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药动学可能影响药物的疗效和毒性。 对于具上述特征的药物，在临床前体内外生物转化和代谢物研究的基础上，进一步进行临床体内和（或）体外研究，明确创新药物的代谢酶系及其代谢物的数目、结构和活性。 * 新药的临床药动学研究 代谢产物的药动学研究 条件许可时，还应开展放射性核素标记化合物和细胞色素P450同工酶研究，提供代谢途径的框图，并与相应的动物研究资料进行比较。 应在进行母体药物临床药动学研究的同时考虑进行代谢物的药动学研究，以便更好地了解原形药物的作用、毒性、滞后作用及体内处置过程等特点。 * 新药的临床药动学研究 药物-药物的药动学相互作用研究 两种或两种以上的药物同时或先后应用，可能在药物吸收、分布、代谢和排泄等方面存在相互影响，从而影响药物的体内过程，进而影响各自的药效。 因此，应根据需要进行药物-药物的药动学相互作用研究，并尽可能明确引起相互作用的因素或机制，为制定科学、合理的联合用药方案提供依据。 大多数药动学相互作用研究可在健康志愿者中进行。 * 小 结 新药的临床药动学研究内容 单剂量 多剂量 进食影响 代谢产物 药物药物相互作用 相关问题可参阅《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》 * * * * * * * * * * * 目 录 药物的体内过程与药动学 给药方案的药动学基础 特殊人群的药动学 疾病状态下的药动学 药物体内过程的相互作用 治疗药物监测 新药的临床药动学研究 * 疾病状态下的药动学 肝功能异常患者的临床药动学 肝清除率： 单位时间内肝脏有效清除入肝含药的血流量，即单位时间内有多少血浆所含药物被完全清除 影响肝清除率的因素： 肝血流量、肝代谢能力 * 疾病状态下的药动学 肝功能异常患者的临床药动学 肝脏疾病对药物体内过程的影响： 胃肠排空延迟 肝腹水可增加水溶性药物的分布 经肝药酶代谢的药物消除变慢 药物蛋白结合率降低 胆汁排泄减少 * 疾病状态下的药动学 剂量变化范围 条件 不变或少量调整 1. 轻度肝病 2. 药物主要经肾排泄，患者无肾功能障碍 3. 肝病不影响由代谢途径对药物的消除 4. 药物肝提取率低 (EH0.3)，用药时间短 5. 药物肝提取率高 (EH0.7)，静脉给药且用药时间短 6. 无药物敏感性改变 降低25%的剂量 1. 由肝消除的药物量低于剂量的40%，无肾功能障碍 2. 药物肝提取率高 (EH0.7)，静脉给药，且药物蛋白结合无大变化 3. 药物的肝提取率低 (EH0.3)，用药时间短 4. 药物有较大的治疗指数 降低25%以上剂量 1. 药物代谢受肝病影响，用药时间长 2. 药物治疗范围窄，药物蛋白结合率有显著变化 3. 药物肝提取率高，由胃肠道给药 4. 药物由肾排泄，肾功能有严重损害 5. 由于肝病使药物敏感性改变 肝病患者用药剂量调整 * 疾病状态下的药动学 肾功能异常患者的临床药动学 对大多数药物来说，肾脏是药物重要的排泄器官 习惯上我们常把经肾排泄称肾消除，把肝脏的代谢与药物其它消除途径合并一起称非肾消除 肾衰病人的体液与电解质平衡受损，影响到胃肠与肝脏功能，血浆蛋白减少，肾脏排泄功能减弱等等，直接会影响到药物的体内行为。 * 疾病状态下的药动学 肾脏疾病状态下给药方案的调整 肾排泄功能的指标之一是肾小球滤过率 (GFR)，即单位时间内肾小球滤过的血浆量。 临床常用肌酐的肾小球滤过率即肌酐的肾清除率 (CLcr) 估计肾损伤程度，即尿液中每分钟肌酐排除量与血浆中肌酐浓度的比值。 成年男性肌酐清除率为100-120 ml/min，评价为120 ml/min，成年女性肌酐清除率为85-125 ml/min，平均值为108 ml/min，70岁的老年人约为成年人的50%。 * 疾病状态下的药动学 肾脏疾病状态下给药方案的调整 负荷剂量的调整 在有肾衰竭的情况下，药物的表观分布容积并没有降低，所以对大多数药物来说，肾衰竭并不需要调节药物的负荷剂量。 维持剂量的调整 对基本依靠肾排泄而消除的药物的剂量调整可用调节剂量或给药间隔时间的两种方法来维持治疗所需的平均稳态血药浓度不变。 * 小 结 肝脏是药物的主要代谢器官