Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK)课件.pptVIP

口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5) 口服药物： MW = 500 clogP = 5 H donors = 5 H acceptors = 10 90%的药最多违背一项 Extension: 5. Rotable Bonds = 10 6. PSA = 140 Eg. PSA = 120 (被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB * 解离度的影响 Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定 非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收 @生理pH * 弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5)在胃中99%呈分子型 弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine (pKa=8.4)，在胃中几乎100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物 * 3.2 结构与分布(Distribution) Ecothiopate iodide 抑制胆碱酯酶，作用于中枢外 硫磷脂 抑制中枢与外围的胆碱酯酶 季铵化合物难以穿过BBB 离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快 Butter yellow, 强致癌 偶氮？ Methyl orange: 无致癌作用 hard to penetrate cell membrane 药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。 影响因素： 靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用 亲脂性大和解离度小的易在CNS分布 * 3.3 结构与消除(Excretion) 1. 药物经肾排出（尿） 肾小球过滤（游离态药物），无特异性 近端小管的主动分泌（和logP相关） 弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构： 远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性，pKa和尿液pH ，药物浓度差 2. 药物经胆汁排出（粪便） 具有极性基团，较高的分子量（300Da） R1=H，CH3，n=1~5 R3=COOH,SO3H, SO2NH2 * 3.4 结构与代谢(Metabolism) 药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化） Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水 解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等 Phase II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I产物和体系内源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大， 易溶于水和易排出体外的轭合物。 相关的酶 氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原） 还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶 水解酶：酯、酰胺的水解 其他： 芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶 * 3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化 CYP450 符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位） 立体位阻较小的部位 两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环 与烯烃相同 * 致突变 diethylstilbestrol 亲电试剂 Aflatoxin B1 黄曲霉毒素 致肝癌 * 3.4.2 饱和烃的羟基化 1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（ w-1氧化）同时发生 ibuprofen * 与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻的C 地西泮 diazepam 替马西泮 temazepam 安眠，抗焦虑等 + 喷他左辛pentazocine 阿片类镇痛药 鼠代谢产物 人代谢产物 动物种属有立体选择性差异 * 3.4.3 胺的氧化 N脱烃、脱胺 Propranolol 普萘洛尔 non-selective b blocker Treat hypertension, anxiety and panic Banned in Olympics Guanethidine胍乙啶 * 3.4.4 含O化合物的氧化 phenacetin Paracetamol 解热镇痛作用更强 已完全代替phenacetin Codeine 镇痛药 吗啡morphine，成瘾性的原因 醇和醛的氧化 生成