阿哌沙班创制多维优化.PDFVIP

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 18, 53 (5): 819 832 ·819 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 本文是迄今系列刊载的实例简析篇幅最长的一篇, 是因为 血栓药的特殊要求所致。阿哌沙班的研发者在 优化活性、选择性、成药性过程中, 对结构骨架、键连方式和周边基团做了广泛的探索与研究, 在多维层面上进 行了优化和构效构代分析。在发表的大量药物化学文章中, 本文是经过取舍后写成的。从苗头化合物到阿哌沙 班的上市, 虽然研发的主线明确清晰, 但难以看出苗头 先导物 候选物的路径, “支流多多”, 至为庞杂。研发 中结构的构建和变换应用了药物化学许多原理和方法, 诸如骨架迁越、电子等排、片段 合、分子模拟等。阿 哌沙班的研制彰显了 药创制的复杂和难度。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2015-0587 哌沙班创制的多维优化 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院 物研究所, 北京 100050) 1 引言 性, 抑制凝血酶的生成, 阻断血栓形成和凝血, FXa 1.1 血栓与抗血栓药物 不影响血小板功能, 因而可降低出血的风险, 在作用 调控血液流动的生理系统精准而复杂, 既要保 机制上优于凝血酶抑制剂和抗血小板聚集药物。 持在血管内的畅流, 又须在血管受损伤的部位迅速 2 苗头化合物 形成血凝而止血。如果血管内形成血栓, 纤维蛋白溶 2.1 普筛得到了芳脒化合物 解系统便被活化, 通过消溶血栓, 恢复血流。在正常 杜邦公司在启动研制 FXa 抑制剂时, 已有多家 状态下酶系统呈精准的平衡, 避免栓塞和出血。研究 报道了针对 FXa 的双芳香脒类抗血栓化合物。杜邦 和使用抗血栓 物的宗旨是既可消除或预 血栓形 曾经研究过抗血栓形成的糖蛋白IIb/IIIa 受体拮抗剂, 成, 也要避免出血。已有的抗血栓药物如华法林、肝 是 RGD (Arg-Gly-Asp) 的模拟物, 考虑到 FXa 底物 素、水蛭素类似物、 “曲班”类药物等, 由于固有的 凝血酶原的识别位点是 EGR (Glu-Gly-Arg), 二者有 作用环节与机制, 存在不同程度的缺陷, 需要研究更 相似之处, 因而他们筛选了 IIb/IIIa 受体拮抗剂对 加安全有效的抗血栓药物。 FXa 的活性, 发现了数个具有弱作用的化合物, 其中 1.2 靶标 Xa 因子 化合物 1 对FXa 的K 值为38.5 μmol ·L 1, 虽是含芳 i Xa 因子 (factor Xa, FXa) 是凝血级联反应中的 脒的化合物, 但只是单边, 化合物拥有知识产权。 一个蛋白水解酶, 功能是将凝血酶原转变为凝血酶, 它的重要性是