第九节去代谢转化.pptVIP

药物代谢:在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外, 是药理学研究的重要组成部分。 第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ）：主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或暴露出极性基团，如羟基，羧基，巯基和氨基等 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ）：轭合反应（conjugation）将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷光甘肽经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 少数药物经第Ⅰ相即可排出体外，无需经过第Ⅱ相 细胞色素P-450酶系 还原酶系 过氧化物酶和其它单加氧酶 水解酶 细胞色素P-450 (cytochrome P-450) 细胞色素P-450是光面内质网上的一类含铁的膜整合蛋白,因在450nm波长处具有最高吸收值,因此而得名。 细胞色素P-450参与有毒物质以及类固醇和脂肪酸的羟基化,是主要的药物代谢酶系。 肝脏细胞色素P-450(CYP-450)是生物体内主要的解毒酶系，负责外源性物质及某些内源性物质的生物转化，在解毒和生物活化中起着重要作用，它可被某些化合物诱导或抑制，从而影响其他化合物(包括药物)的代谢转化 ，影响其生物活性或毒性。 诱导：保肝药物 抑制：如硫化氢，砷化物，柚子汁等，影响细胞的氧化过程 羟基化涉及四个基本反应∶被氧化的物质同细胞色素P-450结合→细胞色素P-450中的铁原子被NADPH还原→氧同细胞色素P-450结合→底物结合一个氧原子被氧化,另一个氧原子用于形成水。 NADPH:还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 ,重要的功能是使氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成还原型谷胱甘肽(GSH) 。 NADP:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 目前已发现至少有53个ＣＹＰ基因和24个假基因,其中有显著意义的遗传多态性的酶有ＣＹＰ3Ａ4、ＣＹＰ2Ｄ6、ＣＹＰ2Ｃ19、ＣＹＰ1Ａ2、ＣＹＰ2Ｅ。 ＣＹＰ3Ａ4是代谢药物最多的一种代谢酶,它代谢目前市场上55%的常用药物,如乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。 现已发现ＣＹＰ3Ａ4的变异体近20种,不过能导致个体对药物反应改变的不多。1998年发现了ＣＹＰ3Ａ4?Ｖ变异体,带有这种变异体的人,用化疗药物治疗时白血病发病率比未带者低。 还原酶系---催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系 CYP-450氧化-还原酶系:催化重氮基和硝基化合物还原成芳伯胺 醛-酮还原酶:需要NADPH/NADH作为辅酶,既还原醛,酮为醇, 也会使醇脱氢生成醛,酮. 谷胱甘肽还原酶 醌还原酶 过氧化物酶和其它单加氧酶 以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常对杂原子进行氧化。 前列腺素－内过氧化物合成酶 过氧化氢酶 髓过氧物酶 Myeloperoxidase 单加氧酶：CYP－450，黄素单加氧酶（Flavin monooxygenase， FMO），多巴胺β－羟化酶 水解酶－－参与羧酸酯与酰胺类药物的代谢 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶，丝氨酸内肽酯酶，芳磺酸酯酶，磷酸二酯酶， β－葡萄糖苷酸酶，环氧化物酶 酰胺类化合物较酯难水解，大部分酰胺类药物以原型从尿中排出。 一. 氧化反应 芳环及碳-碳不饱和键的氧化 饱和碳原子的氧化 含氮化合物的氧化 含硫化合物的氧化 醇醛的氧化 含芳环药物的代谢 芳环在代谢过程先成环氧化合物，再裂环成酚。 苯环上如有NH2、CH3、OCH3等推电子基团，氧化便加速，转化产物以对位羟基化合物占优。 苯环上如有NO2、CONH2、COOH等拉电子基团，代谢氧化便减慢,甚至不发生芳环的氧化代谢。 苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发生在位阻较小的位置。 含烯烃和炔烃药物的代谢 含脂环和非脂环结构药物的氧化 和SP2碳原子相邻碳原子的氧化 羰基的α碳, 芳基的苄位碳及双键的α碳 其它结构类型碳原子的氧化 发生在和氮原子相连接的碳上,N-脱烷基和脱氮反应 N-氧化反应 氮化合物的氧化 氨基或杂环上的氮代谢氧化可生成氮氧化物，羟胺、羟胺酸(RCONHOH)等化合物，这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作用，或导致变性血红蛋白的产生。 2－萘胺有致癌作用，而1－萘胺无致癌作用 N-脱烷基化和脱胺反应 反应的条件是具有α氢原子, α氢被氧化成羟基,得到不稳定的α羟基胺,再自动裂解. 多巴胺等的代谢氧化脱去氨基，成为醛，再氧化为酸。 抗抑郁药米帕明(imipramine)代谢 N-氧化反应—可逆反应 1.主要为叔胺和含氮芳杂环 2.伯胺和仲胺较少发生,