氘代沃拉帕沙的设计与合成-中国药科大学学报.PDF

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１８，４９（３）：２９５－３００ ２９５ 氘代沃拉帕沙的设计与合成 黄　雨，刘保民，刘戌时，张寅生 （正大天晴药业集团股份有限公司，江苏省抗病毒靶向药物研究重点实验室，南京２１００２３） 摘　要　沃拉帕沙（ｖｏｒａｐａｘａｒ）是一种新型蛋白酶激活受体１（ＰＡＲ１）拮抗剂，可抑制凝血过程。氘代沃拉帕沙作为内标可 满足临床样品分析检测的需要。本文以未标记的沃拉帕沙为起始原料，经过水解、缩合、酯交换和氢氘交换４步反应首次 高效地合成以Ｄ 为主的氘代沃拉帕沙。所有中间体和终产物均经过核磁和高分辨质谱确证，所制备氘代化合物［Ｄ］沃拉 ８ ８ 帕沙满足内标化合物的使用要求。 关键词　沃拉帕沙；稳定同位素标记；氢氘交换；内标；ＰＡＲ１拮抗剂；抗血小板药物 中图分类号　Ｒ９１４　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１８）０３－０２９５－０６ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ 引用本文　黄雨，刘保民，刘戌时，等氘代沃拉帕沙的设计与合成［Ｊ］．中国药科大学学报，２０１８，４９（３）：２９５－３００ Ｃｉｔｅｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｓ：ＨＵＡＮＧＹｕ，ＬＩＵＢａｏｍｉｎ，ＬＩＵＸｕｓｈｉ，ｅｔａｌＤｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｄｅｕｔｅｒｉｕｍｌａｂｅｌｅｄｖｏｒａｐａｘａｒ［Ｊ］．ＪＣｈｉｎａＰｈａｒｍＵｎｉｖ， ２０１８，４９（３）：２９５－３００ Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｄｅｕｔｅｒｉｕｍｌａｂｅｌｅｄｖｏｒａｐａｘａｒ  ＨＵＡＮＧＹｕ牞ＬＩＵＢａｏｍｉｎ牞ＬＩＵＸｕｓｈｉ牞ＺＨＡＮＧＹｉｎｓｈｅｎｇ ＪｉａｎｇｓｕＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＴａｒｇｅｔｅｄＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ牞ＣｈｉａＴａｉＴｉａｎｑｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＣｏ牞Ｌｔｄ．牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２３牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｖｏｒａｐａｘａｒ牞ａｎｏｖｅｌａｎｔａｇｏｎｉｓｔｏｆｔｈｅｐｒｏｔｅａｓｅａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１牗ＰＡＲ１牘牞ｃａｎｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｃｌｏｔｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓＤｅｕｔｅｒｉｕｍｌａｂｅｌｅｄｖｏｒａｐａｘａｒｗａｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｈｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｓａｍｐｌｅａｓａｎｉｎｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄ ａｒｄＳｔａｒｔｉｎｇｆｏｒｕｎｌａｂｅｌｅｄｖｏｒａｐａｘａｒ牞ｆｏｕｒｓｔｅｐｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ牞ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ牞ｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄ ｈｙｄｒｏｇｅｎｄｅｕｔｅｒｉｕｍｅｘｃｈａｎｇｅｗｅｒｅｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ犤Ｄ犦ｖｏｒａｐａｘａｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｆｏｒｔｈｅｆｉｒｓｔｔｉｍｅＡｌｌ ８ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓａｎｄｆｉｎａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＮＭＲａｎｄｈｉｇｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ牗ＨＲＭＳ牘．Ｉｍｐｏｒ ｔａｎｔｌｙ牞ｔｈｅｐｒｅｐａｒｅｄ犤Ｄ犦ｖｏｒａｐａｘａｒｃｏｕｌｄｍｅｅｔｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｓａｍｐｌｅａｎａｌｙｓｉｓａｓｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄａｒｄ ８ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｖｏｒａｐａｘａｒ牷ｓｔａｂｌｅｉｓｏｔｏｐｅｌａｂｅｌｉｎｇ牷ｈｙｄｒｏｇｅｎｄｅｕｔｅｒｉｕｍｅｘｃｈａｎｇｅ牷ｉｎｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄａｒｄ牷ＰＡＲ１ａｎｔａｇｏ ｎｉｓｔ牷ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔａｇｅｎｔｓ