陆星华-肝硬化..ppt

肝 硬 化 北京协和医院消化科 陆星华 定义 各种病因引起肝细胞弥漫性坏死、再生、诱发纤维结缔组织增生、 小叶结构破坏、重建假小叶形成及结节增生，遂成为肝硬化 病因 肝硬化病因，世界各地有所不同，美国、欧洲以酒精性肝硬化为多见，亚洲、非洲则以肝炎后肝硬化为多见，我国肝硬化的病因主要有 病毒性肝炎 血吸虫病 酒精中毒 胆道疾患 遗传代谢性疾患 其他 病毒性肝炎 在我国，病毒性肝炎引起的肝硬化居于首位，有报道谓占肝硬化的68% 乙型肝炎 丙型肝炎 丁型肝炎 乙型肝炎 流行病资料表明，肝硬化患者中HBsAg阳性率(40.0%~86.4%) ，明显高于非肝硬化患者或一般人群(10%) 有人用敏感的检测方法，包括PCR法研究肝硬化及肝癌患者HBV的感染率，分别为93.2%和97.3% 丙型肝炎 肝硬化患者中HCV感染率一般均在20%以上，日本有报告占53.4%，甚至达85%以上 有人观察输血后丙肝感染平均20年后形成肝硬变 我国大陆、台湾、香港地区，在HBsAg阴性的肝硬化患者中，抗HCV的阳性率在10%~20%之间，而一般人口中阳性率仅2%~3% 丁型肝炎 Hoofnagle报道HBV与HDV重叠感染导致的慢性肝炎有70%~80%发展为肝硬化 我国研究HDV血清标志在慢性活动炎的5.3% 血吸虫病 血吸虫病引起的肝硬化的总数约为14%(上海)和36.3%(武汉) 我国调查表明，晚期血吸虫病、慢性血吸虫病及正常人群中HBsAg携带率分别为55%、15%、8% 酒精中毒 酒精中毒作为肝硬化病因，在欧洲为42%，美洲为66%，亚洲为10% WHO曾统计各国酒精消耗量与肝硬变病死率呈正相关，啤酒厂工人每日随意饮酒约合乙醇144g，酒精性肝病发病率为26%，金属工人仅为9.3% 在我国大体不超过肝硬化的5%左右 胆道疾患 由肝内及肝外梗阻引起胆汁淤滞而导致纤维化，终成肝硬化 原发性胆汁性肝硬变在我国罕见 遗传代谢性疾患 铁沉积过多引起的血色素病 铜沉积引起的肝豆状核变性 其他 药物引起的肝硬化 自身免疫疾病引起的肝硬化 营养障碍引起的肝硬化 发病机制 由于肝硬化的病因多样，其发病机制亦各不相同，但都涉及肝细胞坏死、结节性再生及纤维组织增生，这3个相互联系的病理过程 肝细胞坏死 肝细胞再生 纤维组织增生 肝细胞坏死 各种肝硬化的病因均能引起坏死 只有肝实质细胞的炎症坏死是慢性持续不断的，才能引起肝硬化 各种病因引起肝细胞坏死的机理亦不相同 乙肝病毒感染时，肝细胞损伤主要由免疫反应所介导 丙型肝炎主要通过病毒的直接致病作用引起肝细胞炎症、坏死 无论通过何种途径与机理，细胞死亡由可逆阶段向不可逆阶段发展过程中有2种细胞内机制起重要作用 氧化应激作用 钙离子稳定作用 作为氧化剂自由基可攻击核酸、蛋白质、脂类和碳水化合物等生化分子 脂膜的脂质过氧化可使其通透性改变，不能维持正常离子梯度，导致钾外流、钠和钙内流 细胞内钙稳定作用一旦受到破坏，则细胞内钙浓度上升，并通过依赖钙离子的降解酶类，导致细胞死亡 另外，细胞内钙离子浓度升高，反之可以加重自由基所致的细胞损害，如降低线粒体ATP酶合成酶的活性，激活Ca++-ATP酶的活性，从而耗竭贮存的能量 以上各种病因和途径所致慢性炎症、坏死过程中常释放各种细胞因子，进一步引起肝细胞再生及纤维增生 结节性再生和纤维增生可因压迫或牵张血管造成周围肝细胞缺血、坏死，又导致再生和纤维增生 因此，肝细胞的炎症、坏死是肝硬化发生发展的启动因素和推动力 肝细胞再生 肝细胞再生是对病毒性、化学性、缺血性和免疫性损伤及部分肝切除术的一种高度协调反应 在再生过程中，肝实质细胞及间质细胞(内皮细胞、贮脂细胞、枯否细胞)要经历多轮DNA合成和细胞浆的积累，最后恢复缺失的肝实质及细胞外质，这是基因的再表达过程，涉及细胞的增殖、分化、特殊的组织形成及表达特定的功能，它受控于许多调节过程及其复杂的相互作用 肝细胞生长因子是近年来研究较多的促进肝细胞再生和生长的因子，它可由血小板及肝脏中的贮脂细胞、枯否细胞及骨、肺等组织产生 临床研究发现，行部分肝切除术的患者血中胸腺嘧啶激酶(反映DNA合成的指标)，在术后3~4天达高峰，这些情况下，肝细胞的再生是一过性的，一旦肝实质恢复到原来的容量即停止，而且所产生的细胞外间质的成分及相对比例亦是正常的 但是，各种慢性炎症、坏死导致的再生是一种对损伤的修复，再生的肝细胞形态偏离正常，相互挤压、扭曲，缺乏正常血供系统，此即所谓再生结节。压迫周围的纤维组织、血管，导致血流受阻，加重门脉高压并加速侧枝循环的形成 纤维化的发生机制 肝纤维化系因细胞外间质，尤其