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亚洲人关于脂类的多方面问题 Ze Yang, Jan Dorman Ron LaPorte 导言 亚洲的糖尿病患者每年都在增加 1997年，中国大陆共计约有4千万糖尿病患者，占到全国总人口数的3.21% 在40岁以上的中国居民中，糖尿病和葡萄糖耐受量低减（IGT）的发病率分别是11%和10% 这些糖尿病患者中有98%是2型糖尿病，只有很少人患的是1型糖尿病（大约0.5/100000人·年） 糖尿病 — 动脉粥样硬化 — 冠状动脉硬化 — （死亡） 糖尿病患者血清中脂类浓度很高 同时患糖尿病和动脉粥样硬化是很危险的 这两种疾病通常和冠状动脉硬化伴随发生 绝大多数糖尿病患者死于发生在大动脉的并发症 糖尿病与脂类代谢紊乱 脂类代谢紊乱是由糖尿病引发的血管疾病的发病原因 分子遗传学方面的进展揭示了脂蛋白脂酶（LPL）、胆固醇酯转移蛋白（CETP）、脂蛋白(a)（Lp(a)）、载脂蛋白E（apoE）、载脂蛋白B（apoB）等基因的突变与动脉粥样硬化之间的联系 糖尿病与脂类代谢紊乱（续） 由糖尿病引发的血管损伤与遗传因素和环境因素都有关系 例如，候选基因、饮食、血管壁的生物学特性、代谢紊乱和脂蛋白的修饰等等 下面是中国学者的一些研究 糖尿病与脂类代谢紊乱（续） 并不是所有脂类代谢紊乱的糖尿病患者都会患冠状动脉硬化 在临床实践中发现的表型性的突变有可能反映了控制脂类代谢、代谢紊乱和脂蛋白修饰的个体基因突变之间的相互作用 近来遗传学的发展非常迅速并在这一领域取得了巨大进步。越来越多的人对探索糖尿病与动脉粥样硬化之间的关系产生了兴趣。下面将对关于几种脂蛋白的研究进展作一介绍。 胆固醇酯转移蛋白（CETP） 流行病学研究显示，高密度脂蛋白-C的低浓度与动脉粥样硬化的高发病率之间密切相关 胆固醇酯转移蛋白是调节高密度脂蛋白-C的代谢的一个主要因子 胆固醇和甘油三酯在高密度脂蛋白-C和含B型载脂蛋白的脂蛋白之间的转运和交换 胆固醇反向运输中的关键因素 胆固醇酯转移蛋白导致产生了大量的极低密度脂蛋白颗粒，最终降低了高密度脂蛋白的浓度 胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续） 在1型糖尿病被试者中，胆固醇酯转移蛋白的活性一般比较高 然而在2型糖尿病被试者中，胆固醇酯转移蛋白的活性各有高低 在糖尿病患者中，胆固醇酯转移蛋白的活性与血清中高密度脂蛋白的浓度呈负相关 胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续） 胆固醇酯转移蛋白基因包括16个外显子（长度分别在32～250个碱基对之间），总长大约25000个碱基对 胆固醇酯转移蛋白基因的多态性表现了这种蛋白的活性与高密度脂蛋白-C的浓度之间的关系存在于不同种族的人群中 胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续） 在一些因胆固醇酯转移蛋白的结构基因突变而导致此蛋白部分或完全失活的被试者中，高密度脂蛋白胆固醇的浓度有所上升 相反的，在过量表达了人类胆固醇酯转移蛋白基因的转基因鼠中，高密度脂蛋白胆固醇的浓度降低了 胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续） 在日本人群中，胆固醇酯转移蛋白活性的缺陷和升高的高密度脂蛋白-C浓度有可能源自一个位于胆固醇酯转移蛋白基因的14号内含子的剪接供体位点的由鸟嘌呤到腺嘌呤的突变和15号外显子的一个错义突变（442号氨基酸由天冬氨酸突变为甘氨酸） 胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续） Akita等人在1994年报道，在普通人群当中，上述14号内含子的剪接供体位点的突变和15号外显子的错义突变频率分别为0.81%和4.62%（在14号内含子的剪接供体位点纯合突变时，高密度脂蛋白-C的浓度为3.85mmol/L，胆固醇酯转移蛋白的活性为0%；而15号外显子的错义突变为纯合突变时，高密度脂蛋白-C的浓度为2.13mmol/L，胆固醇酯转移蛋白的活性为10.7%） 两者复合突变的频率只有0.02%，但是高密度脂蛋白-C的浓度会高一些（3.10mmol/L），胆固醇酯转移蛋白的活性会低一些（1%） 胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续） 然而在中国人群中， 15号外显子的错义突变频率为2.1%，并且与升高的高密度脂蛋白-C浓度没有什么联系 在非糖尿病患者的人群中，胆固醇酯转移蛋白基因的1号内含子的多态性（B1；B2；缺乏TaqIB的限制位点）被看作是高密度脂蛋白-C的决定因素，但环境因素可以影响该基因的效应 胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续） 在荷兰，Dullaart 等人于1997年证实，在1型糖尿病患者中，胆固醇酯转移蛋白基因的TaqIB多态性对于高密度脂蛋白-C是一个强效且独立作用的决定因素 携带有纯合B1B1基因的病人的高密度脂蛋白-C浓度比基因型为B2B2的病人要低0.39mmol/L 胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续） 在芬兰，胆固醇酯转移蛋白基因的16号外显子在血浆高密度脂蛋白-C浓度较低的病人中可能的突变已被