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新药药代动力学研究 北京大学 医学部 基础医学院 药理系 楼 雅 卿 新药药代动力学研究 药理学(Pharmacology) 药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用) 药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME). 新药药代动力学研究 非血管途径给药---吸收过程 | 血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄) 进入药物作用部位及其他组织 | 临床药理效应或毒性反应 新药研究、开发及上市的药代动力学研究 1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选) *入选化合物的药代研究. 2.临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者 为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊 人群、病人为试验对象) 新药药代动力学研究 1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试行). 2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导原则(试行). 3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行). 4. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行). 5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(试行). 6. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行). 新药早期药代研究 1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶. 2. P450酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析. 进行临床前药代动力学的基本要求 1.试验目的明确. 2.分析方法可靠. 3.试验设计合理. 4.试验数据科学、全面、能满足新药评价要求. 5.实事求是总结分析试验结果,作出客观 的评价. 试验药品 1.药品的正式名称. 2.药品的纯度、批号和来源. 3.保存条件. 4.试验用药品的配制方法, 应和药效学及毒理学试验一致. 提供资料 1.各组(各个)的药-时数据和曲线图及其平均值. 2.各组(各个)的药代参数及其平均值. 3.试验结果分析和讨论: * 吸收的规律和特点. * 血药浓度和剂量相关性. * 药物消除动力学的特点. * 药物体内分布特点. 多次给药试验 药品在临床需长期给药及呈蓄积倾向时,应进行多次给药试验. 1.选用一种有效剂量. 2.确定给药间隔时间和给药次数. 3.测定3次Cmin,求稳态药-时数据和曲线. 4.求算t1/2,AUCss,Cmin,Cav和DF值等. 5.比较单、多次给药试验结果:药代规律的差别和蓄积性. 单剂量和多剂量口服加替沙星的药代参数 药代参数 单剂量 多剂量(10d) ________________________________________ Cmax(mg.L-1) 3.39±0.56 3.51±0.93 Cmin(mg.L-1) 0.23±0.10 0.29±0.16 Tmax(h) 0.9±0.29 1.15±0.41 AUC(mg.h.L-1) 20.26±4.24* 26.16±4.53 t1/2(h) 7.25±1.50 7.69±0.81 Vd(L) 102.27±32.12 97.24±19.23 CL(L.h-1) 19.14±4.24* 16.72±2.93 _________________________________________ 血管外给药的药物吸收试验 1. 体外Coca-2细胞模型试验. 2. 在体肠道试验. 3. 整体生物利用度试验: * 绝对生物利用度试验. * 相对生物利用度试验. 组织分布 5. 除提供试验数据外, 应分析组织/血中药物浓度的比值。 6.