药物合好成酰化反应.pptVIP

概 述 1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应 概 述常用的酰化试剂 常用的酰化试剂 第一节 酰化反应机理 酰化机理：亲电反应机理 （1）单分子反应历程 （强酰化剂如酰卤、酸酐） （2）双分子反应历程 （弱酰化剂如羧酸、羧酸酯） （3）酰化剂强弱顺序 反应是否易于进行主要取决于Z的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 ∴ RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R为吸电子基团有利于进行反应； R为给电子基团不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 （4）被酰化物的活性 第二节 氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸和醇的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应 醇的结构对酰化反应的影响 伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇 1、 羧酸为酰化剂 提高收率: (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。） 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能) 催化剂 (1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体, 有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等 简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 (2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法 (4) DCC 二环己基碳二亚胺 （5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯） 2、羧酸酯为酰化剂 酸催化和碱催化机理： 2、羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 3、酸酐为酰化剂 ③碱催化（缚酸剂） : 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) ；有机碱：吡啶， Et3N 复习题 1、下列化合物按羰基活性大小排序 3、酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化） 3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化） 例 3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化 4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇) 例 叔醇的酰化 5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第三节 氮原子上的酰化反应 比羧酸的反应更容易，应用更广 1 羧酸为酰化剂 2 羧酸酯为酰化剂 例 例 例 第四节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 F-C反应的影响因素 (1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯 (2）被酰化物的影响（电子效应，立体效应） ①邻对位定位基对反应有利（给电子基团） ②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应 ③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应 ④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应 ⑤芳杂环 ⑥立体效应 （3）催化剂的影响 （4）溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用. 复习题 1、缩写 Cbz CDI DCC 2、 影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应） 最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） 可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应