2012免民疫耐受.pptVIP

* 逃避中枢耐受的可能机制： 阴性选择下降/障碍 Fas、FasL基因突变 （系统性红斑狼疮） 出生后胸腺/骨髓基质细胞缺陷 （重症肌无力） 自身免疫调节基因编码蛋白自身免疫调节基因 （AIRE ）缺陷，致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区上皮细胞 存在对自身抗原呈低亲和力细胞 存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆 第二节 免疫耐受机制 * 二、外周耐受形成机制： 克隆清除及免疫忽视： 存在针对自身抗原呈低亲和力的细胞 存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆 第二节 免疫耐受机制 上述自身反应性T细胞因为缺乏第二信号而发生凋亡，即克隆清除。 * 二、外周耐受形成机制： 克隆清除及免疫忽视： 免疫忽视（immunological ignorance) ——自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存， 在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。 机制： 自身抗原与免疫细胞处于隔离状态 自身抗原浓度很低 第二节 免疫耐受机制 * 特异识别自身碱性髓鞘蛋白（MBP）的TCR转基因小鼠能正常生活；MBP处于免疫隔离部位，使Th处于无能状态。 实验诱导EAE： 注射加有完全弗氏佐剂的MBP ↓ 外周APC活化 ↓ T被活化，效应Th1细胞表达AM（LFA-1、VLA-4）与相应AM粘附 ↓ 效应Th1细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统 ↓ 与表达MBP的细胞结合 ↓ 致EAE 实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE） * 二、外周耐受形成机制： 克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化： ——是外周自身耐受中自身应答细胞的经常性状态 。 常见原因（以T细胞为例）： 不成熟DC（iDC）提呈自身抗原，产生信号1，但iDC不充分表达B7、MHC Ⅱ类分子，故不能产生信号2 组织细胞不表达B7、CD40等协同刺激分子，无信号2 第二节 免疫耐受机制 * T cell anergy. * 二、外周耐受形成机制： 克隆无能及不活化： 常见原因（以B细胞为例）： 缺乏Th辅助：组织特异性抗原浓度适宜，可以激活B细胞，但Th不活化，不能提供细胞因子，致B细胞无能； 可溶性抗原单体-BCR→BCR不能交联→B不能活化→克隆无能及克隆清除 生发中心里，中央细胞经过抗原选择和亲和力成熟，使对自身抗原起反应的B细胞克隆发生凋亡 第二节 免疫耐受机制 病原体感染时，Th细胞经过旁路途径活化，提供免疫忽视型自身应答B细胞活化所需要的细胞因子，从而产生免疫应答。 * Peripheral tolerance in B lymphocytes. A, A mature B cell that recognizes a self antigen without T cell help is functionally inactivated and becomes incapable of responding to that antigen. B, B cells that are partially activated by recognition of self antigens without T cell help may be excluded from lymphoid follicles and may die by apoptosis because they are deprived of survival stimuli. * 二、外周耐受形成机制： 免疫调节细胞的作用 细胞因子的作用 信号转导障碍与免疫耐受 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 生理屏障 抑制性细胞因子 第二节 免疫耐受机制 * 第三节 免疫耐受与临床医学 一、建立免疫耐受 二、打破免疫耐受 * 第三节 免疫耐受及临床医学 一、建立免疫耐受 建立免疫耐受从两个方面着手： 抑制免疫应答 拮抗免疫原 * 第三节 免疫耐受及临床医学 一、建立免疫耐受 口服免疫原，建立全身免疫耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异 免疫，而抑制全身免疫应答，再经静 脉途径给以相同免疫原时，不能诱导 免疫应答。 * 第三节 免疫耐受及临床医学 一、建立免疫耐受 静脉注射抗原 静脉注射单体Ag，BCR不能交联→B无能——建立免疫耐受 例：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。 * 第三节 免疫耐受及临床医学 一、建立免疫耐受 移植骨髓及胸腺 阴性选择发生在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）中，发生于T、B细胞分化发育阶段，此时接触Ag均产生耐受。 人的自身免疫病，给病人移植